重症肌无力

重症肌无力MyastheniaGravis北京大学第一医院神经内科高枫神经肌肉接头(NMJ)神经与肌肉连接间的化学突触，将冲动从神经末梢传递到肌肉。能用乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase,AChE)染色显示1、神经末梢(Nerveterminal)；2、突触间隙(Synapes)；3、肌纤维表面的突触后膜(Postsynapticmemberane);4、肌原纤维（myofilament）1234突触间隙：宽20~50nm,含胆碱脂酶突触后膜：AchR，与两个Ach结合后膜的电位改变终板电位。receptor-aggregatingproteinatthesynapseMyastheniaGravis(MG)my:muscleasthenia:weaknessgravis:severe免疫异常导致骨骼肌NMJ的AChR减少伴神经肌肉传递障碍的自身免疫性疾病。发病原因病理改变临床症状辅助检查诊断和鉴别诊断治疗和护理病程与预后历史和发病机制（1）1672年Willis首次描述一位有构音障碍的妇女1877年Wilks延髓不受累，区别于其它类型球麻痹1878年Erb无解剖病变的球麻痹1893年Goldflam肌疲劳现象是主要临床特点称为Erb-Goldflamsyndrome1895年Jolly重复刺激运动神经产生肌疲劳－肌无力反应命名为myastheniagravis应用毒扁豆碱治疗历史和发病机制（2）1901年Laquer和Weigert与胸腺瘤有关1960年Simpson青年女性多，新生儿有暂时性MG，提出：和自身免疫相关。1973年Patrick和Lindstrom电鳗的电器官免疫家兔产生肌无力。(Science,1973,180:871)1973年Fambrough等证实后膜AChR数量明显减少。1973－87年Engle等建立了动物模型主要由AChR-ab介导的自身免疫性疾病历史和发病机制（3）2000年AChR-ab阴性患者出现抗MuSK抗体等其他抗体，提示：MG可由非AChR的其他抗原所致自身抗体导致NMJ突触后膜的AChR破坏，造成NMJ的信息传递障碍，导致肌无力的发生抗AChR抗体产生的原因：不清病毒感染：分子模拟遗传因素：和某类HLA亚型相关，病人健康的家族成员存在电生理和免疫的异常。AChR病毒抗AChR抗体产生的原因：胸腺异常约90%患者并发胸腺异常；胸腺切除有效；胸腺含肌样细胞，表面的AChR有抗原性，且有胎儿型胸腺增生：其B细胞能合成AChR抗体，T细胞对AChR有特异性胸腺瘤：AChR表达在肿瘤上皮，使T细胞对AChR致敏，到外周后启动体液免疫乙酰胆碱受体acetylcholinerecepter,AChR神经递质介导的离子通道受体筒状结构的阳离子（Ca2+，K+等）通道5个同源亚基异聚体跨膜蛋白，胞外区、跨膜区、胞内区亚类：胎儿型2；成人型2乙酰胆碱受体Ach结合位点：两个，与和与之间主要免疫区（MIR）：亚基的aa66-76－bungarotoxin（银环蛇毒素）：特异且不可逆与AChR结合AChR抗体致病的可能机制竞争性阻断ACh与AChR的结合加速AChR降解(快2－3倍）抗体引起的补体介导的突触后膜溶解作用不同的抗体有不同的特性，具有高浓度抗体而症状轻的人，抗体可能只影响突触传递或AChR更换率，而有些低浓度抗体有较重的症状，该抗体能有效影响AChR的功能及更换率。AChR数和AChR抗体的竞争终板电位波幅不足不能产生动作电位终板处传递阻断；许多终板处传递阻断肌肉收缩力。眼外肌最易受累连续活动最多，运动单位有最少AChR。80％为单神经支配（SIFs），其余20％为特有的多神经支配肌纤维(MIFs)。SIFs收缩速度快、耐疲劳性强，但突触后膜皱褶少，AChR和钠离子通道量少，接受神经刺激的激活频率100-600Hz（骨骼肌仅为5Hz-150Hz），产生的终板电位和所需产生的动作电位之间存在较大差距，致安全系数（SF，神经冲动所致的终板电位与肌肉运动所须的动作电位的差值）降低，易疲劳。MIFs终板电位很小，突触后膜对去极化降低更为敏感。除提上睑肌外眼外肌NMJ表达胚胎型AChR。T细胞对ε的应答非常弱，对γ应答很强，这可能与眼外肌首先受累有关。但提上睑肌是ε型的，不能单用胚胎型来解释其易患性。约50%眼肌型患者血AChR-Ab阴性，但其AChR数可减少80%。AChRinmyastheniagravisTargetsforpathogenicantibodiesattheneuromuscularjunctionNerveterminalAcetylcholineMusclefibreVGCCAChRVGKCAChRantibodiesleadtolossofAChRinmyastheniagravisTargetsforantibodiesattheneuromuscularjunctionNerveterminalAcetylcholineMusclefibreVGCCMuSKAChRVGKC抗AChR抗体阴性的重症肌无力seronegativeMG,SNMG15-20%（5-30%）患者血清中未检测到抗AChR-ab。临床表现与AChR抗体阳性的患者相似；对免疫抑制剂治疗亦敏感；给小鼠注射SNMG患者的血清或IgG亦能复制出MG模型。其他抗体介导的免疫病与细胞表面的其他分子结合而间接影响AChR功能。Signalsequence16-likedomainCysteine'-richdomainKinasedomain肌肉特异性激酶MuSKmusclespecifickinase酪氨酸激酶受体家族成员之一突触后膜胞外区、跨膜区和胞内区胞外区：接受神经元分泌的Agrin的信息；和Rapsyn与AChR复合体相作用，启动AChR在后膜的聚集胞内区：启动AChR的转录作用：发育的必须成分agrin–MuSK–rapsyn–nAChreceptorpathway:agrin活化MuSK成双体并磷酸化Rapsyn磷酸化AChR聚集抗肌肉特异性肌酶抗体MuSKab40-70%的SNMG患者血清中可检测到MuSKab肌联蛋白（Agrin）存在时MuSKab可抑制AChR的聚集MuSKab阳性MG的NMJ处运动终板形态学改变较AChRab阳性MG少见，MuSKab可能通过非补体介导的机制致病。AChRab阳性的患者（SPMG）的血清IgG不能与MuSK结合。据血清学可将MG分为3种亚型：AChRab阳性AChRab和Tintinab均阳性MuSKab阳性而AChRab阴性NerveterminalAgrinMusclefiberMuSKFetalAChRPhosphorylationRAPsynDuringdevelopment,theagrin/MuSK/RAPsynpathwayisresponsibleforclusteringAChRsMuSKantibodiesinhibitthispathwayWhatdotheydoattheintactneuromuscularjunction?抗横纹肌抗体1960年发现患者血清存在抗骨骼肌成分的抗体抗Ryanodine受体(RyR)抗体和抗Titin抗体与AChR抗体水平有明显的相关性。抗Titin抗体1979年发现MGT血清能与骨骼肌中的某个蛋白质相作用。Tintin又称连接素(connectin)，是脊椎动物中除粗细肌丝以外的第三种横纹肌结构蛋白,分子量约为300万Da，在肌纤维中起蛋白组建、维持静止张力与拉长弹性等重要作用。机制：胸腺瘤新生上皮细胞含有TitinMIR，可致敏成熟的T细胞，启动抗Titin的自身免疫性。抗Ryanodine受体(RyR)抗体RyR位于肌质网的终池附近，是跨膜型钙通道蛋白，肌膜去极化时将钙从终池释放到胞质中4个同源亚基（564Kda）围绕一个中间孔胸腺瘤有RyR表型表达作用：阻断Ca2+从肌质网中释放抗突触前膜抗体（PsMab)1988年发现患者血清存在突触前膜蛋白抗体；1996年报道患者检出IgM型PsMab；以后发现PsMab在病程早期出现，提示突触前膜的损害较早。机制：PsMab与突触前膜处的银环蛇毒素结合蛋白（-BTs）结合，通过抑制慢K+通道而延长动作电位时程，从而影响ACh囊泡的迁移、释放及肌纤维的兴奋收缩，间接破坏AChR用单纯PsMab阳性患者的血清或IgG能复制出EAMG，提示PsMab可能参与MG的发病。但无-BTs主动免疫动物而诱导出肌无力症状的报道。其他抗体抗电压门控性钾通道抗体、抗电压门控性钙通道抗体与MG的关系尚在研究之中。小结一种由自身抗体介导的自身免疫性疾病发病机制可能与整个NMJ处信息传递障碍有关不仅局限于AChR的数量减少和功能障碍，还可发生在突触前膜或神经末稍分泌的Agrin、突触后膜受体MuSK水平、胞质内信号传递和肌肉收缩等多个环节。发病原因病理改变临床症状辅助检查诊断和鉴别诊断治疗和护理病程与预后肌肉病理非特异，病理改变可以从基本正常到出现局灶性坏死。50%患者的肌纤维间及肌纤维内小血管周围常见局灶性淋巴细胞浸润，称为“淋巴溢”（lymphorrhage），曾被认为是MG的特征性病理改变。只说明是自身免疫病的反应。电镜：突触前、后膜间隙增宽，后膜褶皱变平，初级突触间隙扩大，缺乏次级结构，后膜长度、后膜与前膜长度之比明显减小，后膜的平均面积和AChR数量减少。突触前小泡数量和ACh含量正常。免疫化学染色：IgG-补体C2-9-AChR的免疫复合物沉积。胸腺80-90％合并胸腺异常胸腺增生：65％，年轻人中有80％。皮质萎缩，髓质扩大，在髓质内有淋巴细胞增生、生发中心形成（周围有Th、B和浆细胞，IgG，类似于淋巴结和Haschimoto甲状腺炎的改变)。胸腺切除后95％缓解。胸腺萎缩：少数胸腺瘤：10-15％的MG有胸腺瘤，30-60％的胸腺瘤合并MG。SNMG胸腺改变轻，且血管周围炎细胞浸润少胸腺胸腺瘤由不同比例的上皮细胞和淋巴细胞组成。据细胞成分分为上皮细胞优势型，淋巴/上皮细胞混合型，淋巴细胞优势型和梭形细胞型。混合细胞型合并MG的发生率高且重（III、IV型为主），而淋巴细胞型的发生率低。多为进展缓慢的良性肿瘤恶性者多为上皮型；其生长特性，如侵犯包膜和邻近组织是恶性的主要表现，镜下并无特殊特点；恶性胸腺瘤可侵犯胸膜、心包膜、胸腔的大血管，但很少侵及其他组织。Masaoka等提出：I期（包膜完整，无浸润）；II期（肿瘤浸润周围脂肪组织或镜下包膜浸润）；III期（肿瘤浸润生长到周围器官，如心包、大血管、肺等）；IV期（A:肿瘤胸腔内种植转移，B：肿瘤淋巴或血源远处转移）。Germinalcentersinthethymus:quitefrequentinMuSKAbNEGATIVE,smallandrareinMuSKAbPOSITIVEControlMuSK-AChR+MuSK+IsabelLeite,NickWillcoxandEuropeancollaborators发病原因病理改变临床症状辅助检查诊断和鉴别诊断治疗和护理病程与预后一般资料肌无力特点MG分类MG的特殊问题药物引起或加重MG临床表现：一般资料患病率：5-15/10万，发病率为0.2-0.5/10万。发病年龄：任何年龄，10岁：占10％。两个高峰，第1高峰：20-30岁，女性多；第二高峰：50-60岁，男性较多。性别：女多于男。40岁前：女/男＝1/2-3，40岁后：男/女＝3/2。胸腺瘤多见于50岁以后的男性。起病：隐袭、亚急性、急进型诱发和加重因素：精神负担，情绪障碍，感染，接种疫苗，月经期、妊娠或产褥期，全麻。性别很多AID发病有性别