神经纤维瘤病-(1)

神经纤维瘤病神经纤维瘤病及相关骨组织改变的讨论DiscussionofNeurofibromatosisandtheRelatedBoneChanges口腔颌面外科王君俊Companyname3图1患者术前外观图图2术前CT三维重建图图3二期术后x线片图图4三期术后4个月外观患者男22岁Companyname4病例介绍患者，男，22岁。神经纤维瘤病呈“象面”严重畸形。患者右颜面巨大囊袋样包块29cm×17cm，进行性生长，侵及额顶、颞部及鼻口部，右眼球脱出，右睑裂8cm，右鼻孔8．5cm，上下唇包块增生变大，大口畸形，进食困难。右耳随包块下移达右胸前。Companyname5病例介绍CT及MRI检查：右枕骨缺损，右侧眼眶内下壁骨质变形缺损下移，额颞脑组织通过缺损疝出，右上、下颌骨变薄变形。右侧腮腺实质病灶(图2)。Companyname7定义神经纤维瘤(neurofibromatosis，NF)系发生于神经主干或末梢神经轴索鞘神经膜细胞及神经束膜细胞的良性肿瘤，是一种较少见常染色体显性遗传病，是基因缺陷使神经嵴细胞过度增生和肿瘤形成导致多系统损害。Companyname8约50%的病例有遗传证据,30％～50％系种系突变，提示NF具有极高的自发性突变率。其发病率NFl约l／3000～4000，NF2仅为1／40000。两者可并发，但相当少见，其病因已明确，主要为基因突变引起。Companyname9NF1型的基因突变位于常染色体第17对长臂区域(约13，000碱基对)。NF2的基因突变位于第22对常染色体长臂上。由于不同突变的表达，它可发生在多种组织和器官，患者一般寿命缩短1O—15岁，平均寿命为61．6岁。基本特征Companyname10儿童因患该病而死亡多由于颅内肿瘤，其次为恶性周围神经鞘瘤、胚胎型肿瘤或丛状神经纤维瘤扩展至重要结构。而在成人，死亡多由于恶性周围神经鞘瘤或软组织肉瘤、胃肠道出血、继发于神经纤维瘤血管病的颅内出血等。Companyname11神经瘤性象皮病表现，有时皮损出现较迟，在发育期才开始发病，生理变化如发育、妊娠、经绝期、传染病、精神刺激等均可使病情加重。病程缓慢，但到20-50岁时可发生恶变。本病见于世界各地，无性别、年龄和种族差异。Companyname12特征性表现皮肤咖啡牛奶斑多发神经纤维瘤虹膜错构瘤(LiSch结节)神经系统及内脏系统的症状character先天性智力发育不全先天性骨骼系统畸形脑血管病变Companyname13临床表现（一）牛奶咖啡斑(Cafe—au—laitspots)牛奶咖啡斑为本病的一个重要体征。约有40％~50％的患者于出生时即己存在，为棕色或牛奶咖啡色斑疹大小不一，一般直径l~2cm或更大，边界清楚，多呈卵圆或其他形状，不突出皮肤。约20％的患者在腋窝与会阴部有雀斑样色素沉着，称为腋部雀斑(Axi1laryfleelding)，具有诊断意义。Companyname14Companyname15临床表现（二）丛状神经纤维瘤本病的主要改变，沿神经干及其分支的弥漫性能推动的珠样结节,约占NF的30％，常伴有皮肤和皮下组织过度增生，表面皮肤增厚、褪色。质软而有弹性，可自由移动，又称橡皮病样多发性神经纤维瘤。多在儿童期出现，逐渐增大，按压时出现沿神经干分布的疼痛或感觉异常。Companyname16Companyname17临床表现（三）血管病变肾动脉狭窄是NFI最常见的血管病变。改变包括血管内膜的向心性生长、弹性纤维的破裂和结节增生。血管狭窄、闭塞、动脉功能不全、动脉瘤、假性动脉瘤、动静脉畸形或动静脉瘘等并发症。如发生血管破裂，患者的死亡率较高。Companyname18临床表现（四）胃肠道症状增生型主要表现为便秘，基质肿瘤多位于胃和空肠，多良性。DaviS统计1l％～25％NF病例有胃肠道侵犯。Companyname19临床表现（五）心胸改变胸内非心脏肿瘤是胸腔中NF的常见表现，引起气短、吞咽困难，侵犯肺或肋骨。迷走神经受累者，尤其是左侧，可引起心律不齐和猝死。自发性气胸是致命性并发症，也有发生血胸者。Companyname20临床表现（六）肿瘤颅内肿瘤最常见的是视神经胶质瘤(15％～20％)，颅外肿瘤则为皮肤肿瘤，即发生于皮肤及皮下的多发性皮肤神经纤维瘤或纤维性软瘤。肿瘤为圆顶状软结节，有蒂或无蒂，表面光滑，皮肤完好，颜色为正常肤色或淡红色、粉红色、黄褐色，位于真皮或皮内。位于Companyname21皮内的肿物可隆起呈囊样，用手压之下陷，放手后复平，有疝样感，一般无疼痛及压痛。但位于浅表神经的神经纤维瘤可有疼痛，偶有压痛，甚至出现沿神经干的疼痛和感觉异常。肿瘤的大小不一，一般为数毫米到一厘米或更大，且具有随年龄增加而增大的倾向。Companyname22临床表现（七）恶性变当患者原有的病灶如突然生长迅速或出现明显疼痛应及时活检，如发现细胞较明显的异形性和较多核分裂即应考虑恶变。Companyname23诊断标准美国国立卫生研究所NIH(NationalInstituteofHealth)分别于1987年和1988年制定了统一的NIH-II型和NF–I型的诊断标准。Companyname24①6个或6个以上的牛奶咖啡色斑:其最大直径,青春期前患者≥5mm,青春期后患者≥15mm;②≥2个任何类型的神经纤维瘤,≥1个丛性神经纤维瘤;包括以下2项或2项以上即可诊断为NF-ⅠCompanyname25③腋窝或腹股沟雀斑;④视神经胶质瘤;⑤2个或2个以上的Lisch结节(虹膜黑色素错构瘤);NFⅠCompanyname26⑥有特征性骨损害,如蝶鞍发育不良、长骨皮质变薄,伴或不伴假性关节;⑦一级亲属(父母、子女和兄弟姐妹)患NF-Ⅰ。NFⅠCompanyname27上述症状中，皮肤肿瘤、牛奶咖啡斑（偶见合并白癜风）、腋部雀斑各有特点。牛奶咖啡斑是本病最常见(约99%的患者将出现)和最早的表现，40%-50%的患者出生时即存在，为棕色或牛奶咖啡色斑疹，随着年龄的增长而逐渐变大，颜色变Companyname28深且数目增多。皮肤肿瘤为发生于皮肤及皮下的多发性皮肤神经纤维瘤，在儿童期即可出现，青春期后明显增多，大多数分布于躯干、四肢和面部。另外，20%的患者在腋窝与会阴部有雀斑样色素沉着，称为腋部雀斑(ancillaryfreckling)，其为有诊断意义的皮肤损害之一。Companyname29①双侧听神经鞘瘤。②NF2家族史加单侧听神经鞘瘤或以下疾病的任何2个：脑膜瘤，胶质瘤，神经纤维瘤，神经鞘瘤，晶状体后囊部浑浊。NF-II标准Companyname30Companyname31疾病分类神经纤维瘤是基因缺陷使神经嵴细胞发育异常导致多系统损害。根据临床表现和基因定位分为神经纤维瘤病I型（NFI）和Ⅱ型（NFⅡ）。即多发性神经纤维瘤和局限性神经纤维瘤两种。Companyname32I型（多发性神经纤维瘤）肿瘤为多发性，多者达数百个，可在全身各处生长。大小不一，小的如豆粒，乳头大小，大的如鸡蛋，生长缓慢。大的多突出于体表，也可成片、成块的生长，使皮肤和皮下层肥厚、下垂、起褶呈橡皮状。肿瘤柔软，无触痛，皮肤常有程度不一的色素沉着。此病大多自幼年已发生，可能有先天性因素，有的伴有智力迟钝，某些器官畸形。经常受压迫或摩擦的肿瘤，可能会发生恶性变，故妨碍较大的肿瘤可作切除。Companyname33II型(神经鞘瘤)多数是单发，也可以是数个瘤体沿神经干生长，多见于腋窝，肘侧和颊部等处。瘤体开始时为硬结，逐渐增大，表面光滑，与皮肤不粘连，质地坚硬。当肿瘤挤压神经本身时，可产生自发痛、麻木、触痛、感觉过敏或迟钝等症状。这些改变的范围和该神经干支配区域一致。局部神经纤维瘤应施行手术切除。Companyname34详细询问病史，并对其家庭成员进行体格检查检查及诊断皮肤活检神经系统检查及眼科检查X线（颅骨平片、内听道片、胸片、脊柱片等）CT及MRI（结合常规及增强MRI检查效果最佳）脑电图检查脊髓造影Companyname35NF-I型NF-II型第17对常染色体长臂区域显著数量的Lisch结节认知障碍（智力发育迟钝学习障碍）第22对常染色体长臂无明显数量牛奶咖啡斑但比正常人多神经鞘瘤很少恶变形成神经纤维肉瘤Companyname36NF1患者发生骨骼畸形的概率为10％～25％。NF1骨骼发育不良的临床表现多样，其中最常见的是脊柱侧凸，先天性胫骨假关节和一侧肢体的异常生长。还有骨膜下骨增生，骨皮质变薄，矮短身材和大头畸形，蝶骨翼发育不良等。其他的骨骼畸形还有过度生长、胸廓畸形、膝内外翻、溶骨性破坏、骨硬化症、肋骨融合、髌骨缺如、并指畸形和其他先天性骨骼畸形。其他的骨骼病变包括骨内囊肿、骨膜下骨增二全身骨骼改变Companyname37生和弥漫性骨病变亦有髓内翻和髓臼内陷的报道。NF患者经常出现局部不成比例的过度生长，如巨指症。有时累及淋巴结。I型神经纤维瘤病患者骨量减低可能来自于神经纤维功能异常或蛋白表达下降；成骨细胞、破骨细胞、成纤维细胞和肥大细胞功能异常；生物力学因素或血管因素等共同作用的结果。Companyname38NF1最常见的表现是脊柱侧弯和后凸，骨质无破坏，锥间隙不受侵犯。大约影响10％一30％的患者。NF1脊柱侧弯通常以胸弯为主，胸腰弯次之，腰弯和颈胸弯较少。临床主要有两种分类方法，按有无脊椎结构性改变可分为2种类型：即非营养不良性脊柱侧凸和营养不良性脊柱侧凸。1.脊柱畸形Companyname39Companyname40椎管扩大和椎体后缘弧形压迹，或肿瘤的侵蚀压迫使椎板变薄，或多囊状膨胀性改变。造成椎间孔扩大、锥弓根受压距离增宽，呈括号状变形。骶骨处病变呈偏心性、膨胀性骨质破坏。骶骨孔明显扩大，或边缘性骨缺损。Companyname41资料显示，NF1假关节常发生于单侧胫骨，发生率大约为3％。I型神经纤维瘤病伴假关节以男性最为常见，但男性假关节没有遗传性。NF1患儿通常在1岁开始站立和行走时胫骨明显弓形变。通常引起骨折和骨不连，尽管进行了手术干预，如带血管蒂的骨移植，但胫骨骨折后较低的愈合能力常导致假关节形成。有时需要截肢手术。2.胫骨假关节(弓形改变)Companyname42Companyname43在颅顶骨处侵犯内板及外板的内面，呈边缘清楚的局限性透亮区。有颞骨缺损,一侧眼眶明显扩大，眼球有明显下陷。颅骨改变同时合并脊柱侧弯及小腿巨肢畸形。3.颅骨改变Companyname44Companyname45Companyname46表现为两种：一是骨的萎缩变形，受累骨干不规则弯曲。弯曲之凹面皮质变薄或增厚。二是骨的过度生长，呈巨趾或巨肢畸形。长骨（桡骨、锁骨等）病变在NF1患者的发生率为1％～4％，普通人群发生率为1／140000。除了单侧胫骨弓形改变以外，还有椎板裂、肋骨联4.生长障碍Companyname47合、足内翻、跟距骨发育过小、肩关节脱位以及关节面的凹凸不平、关节间隙宽窄不均等。这些病变可先于确诊的指标如咖啡牛奶斑前在婴、幼儿期出现。影像学表现包括囊性变、骨硬化、皮质弓形变和变薄。治疗后会出现再次骨折。受累肢体由于进行性萎缩常导致截肢。Companyname48Companyname49NF1患者无论成人还是青少年均存在骨量减少或骨质疏松，骨皮质内或髓腔内的病变呈多囊样膨胀性改变，边缘光滑锐利，周围有硬化环。但其发病机制仍不明确，NF1基因编码产物神经纤维瘤蛋白可能在细胞的增殖和分化发挥重要作用。成骨细胞和破骨细胞的功能改变，以及不同软骨细胞在软骨内成骨的过程中出现的异常可能是骨量减少或骨骼畸形改变的重要原因。5.骨质缺损或骨质疏松Companyname50受累骨骼的主要X线表现脊柱侧弯和后凸崎形颅板缺损及眼眶扩大椎管扩大和椎体后缘弧形压迹胫(腓)骨假关节畸形骨萎缩变形尺骨中段缺损或假关节畸形骨缺损及软组织改变骨生长过度、巨肢(手、足)畸形Companyname51颌面部的表现症状及体征病变部位痒感、蚁爬感，自发痛，轻度压痛。头晕，耳流脓，听力下降，