ACEI治疗心衰解析

ACEI制剂在心力衰竭治疗中的应用黄永麟哈尔滨医科大学第一临床医学院“心力衰竭—是心血管疾病最后一个热血沸腾的大战场”EBraunwaldACC2003慢性心衰发病率绝对患者数(☓1,000,000)比率(每百万人群)西欧5.314,000东欧1.313,000前苏联5.619,000北美5.218,000日本2.419,000其他2.811,000WHOStatistics1996心衰危险因素高血压是心衰最主要的危险因子–使心衰危险增加3倍(AHA2005)75%的心衰患者曾患高血压(AHA2005)约65%的心衰由冠状动脉疾病引起。35%由非缺血性疾病如瓣膜疾病、心脏毒性药物、心肌炎或原发性心肌病引起(Chobanianetal.2003)年龄和冠心病是心衰的主要决定因素，其他预测因子包括高血压、糖尿病、吸烟和肥胖心衰预后心衰患者死亡率高，平均寿命低于多种常见类型肿瘤;(Hoetal.1993)HF高死亡率：25%新发患者在1年内死亡(ESC19991979年至1999年间,心衰引起的死亡增加145%(AHA2005)HF中位生存时间约为诊断后1.7–3.2年(Kanneletal.1988;Kannel1991)心衰反复入院治疗很常见，超过50%患者半年内即再入院治疗(Krumholzetal.1997,Vinsonetal.1990,Burnsetal.1997)心血管事件链“心脏疾病是一系列疾病随时间发展而导致的最终结果。它以危险因子为开端，经过诸如急性心梗等独立的危险事件，这些事件或引发猝死或促进心功能衰竭，我们不能将不同心血管疾病孤立起来对待.”MandeepMehra,M.D.HeadofCardiologyUniversityofMarylandMedicalCenter心衰-心血管事件链的最后阶段危险因素糖尿病高血压动脉粥样硬化左室肥厚心肌梗死左室重构心室扩张终末期心脏病死亡充血性心力衰竭心血管事件链是一系列以病生理为主线，将心血管危险因子和临床疾病连接而成的链条“心脏重构可定义为基因表达，分子、细胞以及间质性的显著改变，在临床上表现为心脏受损后心脏大小、形状和功能的改变。”CohnJNetal.JAmCollCardiol.2000;35:569–582.心脏重构“Cardiacremodelingmaybedefinedasgenomeexpression,molecular,cellularandinterstitialchangesthataremanifestedclinicallyaschangesinsize,shapeandfunctionoftheheartaftercardiacinjury.”SV100EF60SV100EF40SV100EF25左室重构LevelsAdaptedfromCohnJN.Cardiology.1997;88:2–6.血浆去甲肾上腺素(pg/mL)NLHF血浆肾素激活(ng/mL/h)15129630NLHF精氨酸血管加压素(pg/mL)126420NLHF心房钠尿肽(pg/mL)300250200150100500NLHF内皮素-1(pg/mL)86420NLHF6005004003002001000心衰神经激素激活RAAS作用机制血管紧张素原血管紧张素I血管紧张素II替代途径,非ACE(紧张肽、胃促胰酶等)AT1受体AT2受体肾素ACE血管紧张素(AT)受体拮抗剂缓激肽无活性片断xxx①②③①:肾素抑制剂②：ACEI③：AIIA血管紧张素II的形成血管紧张素原血管紧张素I血管紧张素II血管紧张素II受体肾素ACE羧基组织蛋白酶G糜蛋白酶组织型纤维蛋白溶酶原活化剂羧基组织蛋白酶G5-羟色胺旁路途径**TheclinicalsignificanceofalternatepathwaysisunknownDzauetal.JHypertens1993;11:S13–18异常的血管收缩激活SNS醛固酮血管加压素肌细胞增生血管平滑肌增生胶原重构PAI-1/血栓形成血小板聚集超氧化产物内皮素AngII血管紧张素II的有害作用AdaptedfromBurnierM,BrunnerHR.Lancet.2000;355:637–645.BrownNJ,VaughanDE.AdvInternMed.2000;45:419–429.氧化应激内皮功能紊乱与平滑肌激活内皮素儿茶酚胺NO•组织介质•组织ACE•AngⅡ生长因子细胞因子、基质蛋白质水解炎症VCAM/ICAM细胞因子PAI-1,血小板聚集,组织因子血管收缩血栓形成炎症斑块破裂血管损伤与重塑临床事件DzauVJ.Hypertension.2001;37:1047-1052.LDL、BP、糖尿病、吸烟血管紧张素II在血管疾病中的作用危险因子WillenheimerRetal.EurHeartJ.1999;20:9971008;DahlöfB.JHumHypertens.1995;9(suppl5):S37S44;DaughertyAetal.JClinInvest.2000;105:16051612;FyhrquistFetal.JHumHypertens.1995;9(suppl5):S19S24;BoozGWetal.HeartFailRev.1998;3:125130;BeersMHetal.edsTheMerckManualofDiagnosisandTherapy.17thed.WhitehouseStation,NJ:MerckResearchLaboratories.1999:16821704;AndersonS.ExpNephrol.1996;4(suppl1):3440;FogoAB.AmJKidneyDis.2000;35:179188.死亡肾小球滤过率↓蛋白尿醛固酮分泌肾小球硬化AngⅡ动脉粥样硬化血管收缩血管过度增生内皮功能障碍左室肥厚纤维化重构细胞凋亡中风高血压MI心力衰竭肾功能衰竭血管紧张素Ⅱ导致靶器官损害RAS在心衰时的作用心肌血管紧张素转换酶（ACE）活性增加血管紧张素原mRNA水平上升心肌血管紧张素Ⅱ（AⅡ）受体密度增加AngⅡ使培养心肌细胞和成纤维细胞DNA和蛋白质合成增加因而，RAS在心肌重塑中起关键作用。NYHA分级ClassI有心衰症状，无明显活动受限ClassII一般体力活动出现心衰症状ClassIII轻微活动即出现心衰症状ClassIV静息时仍有心衰症状心功能分级StageAStageBStageCStageD有心衰危险但无结构性心脏疾病和心衰症状有结构性心脏疾病但无心衰症状有结构性心脏疾病并既往或当前有心衰症状顽固性心衰需特殊治疗ACC/AHA分级-强调早期、全面干预心血管事件ABCD的分期定出了心衰的主要病因，在治疗各期的患者时都要对主要病因进行处理，较之单纯根据心衰程度的分级方法更符合实际临床需要，但NYHA分级对临床疗效的判断有用。二种方法可并行使用。欧洲心脏病学会(ESC)ACEI特别工作组对被推荐的操作和(或)治疗的有用性和有效性，以及证据的级别进行了分类和分级，具体如下:推荐级别Ⅰ级：已证实和(或)一致公认有益、有用和有效的操作和治疗。Ⅱ级：有用和有效性的证据商不一致或学术界存在不同观点的操作和治疗。Ⅱa级：有关证据和(或)观点倾向于有用和(或)有效。Ⅱb级：有关证据和(或)观点尚不能充分说明有用和(或)有效。Ⅲ级：已证实和一致公认无用和(或)无效，有些情况下可能有害。证据水平A级证据：来自多个随机临床试验或者汇总分析的资料。B级证据：来自单个随机临床试验或者非随机临床研究的资料。C级证据：专家共同意见和/或者小规模研究的结果。CHF近代治疗历史第一阶段洋地黄+利尿剂+血管扩张剂第二阶段强心+利尿+新型正性肌力药(β受体激动剂、磷酸二酯酶抑制剂)第三阶段以神经内分泌拮抗剂为主的新的“标准治疗”(改善长期预后）ACEI/ARB、受体阻滞剂、利尿剂、有时加用地高辛、醛固酮拮抗剂CHF治疗概况舒张性心衰左室舒张期主动松弛能力受损+充盈受损NOLVEDP临床特点心肌显著肥厚左室内径正常,左房可能增大LVEF正常左室舒张期充盈舒张性心衰的治疗缓解肺淤血，应用静脉扩张剂，如硝酸酯类,及利尿剂调整心率和心律，如β受体阻滞剂逆转左室肥厚，如ACEI祛除病因不宜用正性肌力药和扩张动脉药物伴收缩性心衰，以治疗后者为主收缩性心衰心脏收缩功能障碍引起的心衰临床特点心室腔扩大心室收缩末期容积LVEF收缩性心衰的治疗药物直接刺激心肌收缩（正性肌力药）降低左室射血阻抗LVEF（血管扩张剂）影响心脏重塑（神经内分泌拮抗剂）ACEI制剂的临床药理特点ACEI制剂的分类依那普利、培哚普利、雷米普利、喹那普利、贝那普利、赖诺普利等。卡托普利、苯那普利、佐芬普利等。福辛普利等。药物清除半衰期肾脏清除率(%)标准治疗的剂量(mg)肾衰(CrCI10-30ml/min)时剂量(mg)苯那普利11852.5-20bid2.5-10bid卡托普利29525-100tid6.25-12.5tid佐芬普利4.560(肝)7.5-30bid7.5-30bid西拉普利10801.25-5qd0.5-2.5qd依那普利11882.5-20bid2.5-20bid赖诺普利12702.5-10qd2.5-5qd培哚普利24754-8qd2qd喹那普利2-47510-40qd2.5-5qd雷米普利8-14852.5-10qd1.25-5qd螺普利1.650(肝)3-6qd3-6qd群多普利16-2415(肝)1-4qd1-4qd福辛普利1250(肝)10-40qd10-40qd各种ACEI的药理学特点ACEI的双系统保护作用ACEI同时作用于RAS和KKS，发挥双系统保护作用CHF的特征之一心室后负荷增加心肌细胞肥厚、凋亡、间质纤维化血管及心室重构RAAS被过度激活血循环及组织中AngⅡ浓度升高缓激肽的降解增强双系统激活理论RAS系统水钠储留和血管张力增大血压升高激肽释放酶-激肽系统激活激活缓激肽合成增多血管扩张&尿钠排泄增多ACEI在心衰时的作用AngI不能转变成AngII，AngII生成减少，抑制AngII的不良作用。缓激肽降解减少，从而促进前列环素--NO的合成。ACEI对心衰的有利作用中，缓激肽作用的加强可能和AII作用的抑制同样重要实验性心衰模型ACEI对心肌重塑和存活率的有利作用未能在应用AII受体拮抗剂时见到。同时给予激肽拮抗剂，此种ACE拮抗剂的有利作用即被对消。临床应用ACEI长期治疗，虽不能使AII持续降低，但仍能产生长期效益。传统认识的RAS系统及阻断途径ACEI抑制ARB阻断血管紧张素原ACE肾素AngIAngII旁路AT1受体AT2受体AT3受体AT4受体血管收缩增殖醛固酮分泌氧化应激血管舒张抗增殖凋亡血管完整性PAI-1？PepineCJ.VascularBiology2002;Vol2,No.11-8.肽链内切酶血管舒张抗增殖无活性肽Ang–(1-5)Ang-(1-7)AT(1-7)受体RAS系统全貌ACEACE血管紧张素原肾素AngIAngIIAT1受体血管收缩增殖基质形成醛固酮分泌血管扩张抗增殖凋亡？血管完整性PAI-1AT2受体AT3受体AT4受体PepineCJ.VascularBiology2002;Vol2,No.11-8.Ang-(1-7)Ang-(1-7)血管紧张素家族的重要成员RAS系统中重要的七肽生物活性组分通过特异受体介导其作用–作用不被AT1和AT2受体拮抗剂抑制–特异性受体拮抗剂：D-Ala－Ang-(1-7)–特异性受体：AT（1-7）受体JosephL,etal.HypertensionPrimer.3rded.LippincottWilliams&Wilkins.Dallas,2003.11-12.Ang-(1-7)的代谢途径肽链内切酶AngI(10肽)Ang-(1-7)Ang-(1-7)Ang-(1-