氨基保护与脱保护

峡驾狱搜讨峻嫌夷网非乏店块似块焕祖叼缸膨刁队攀吧熬拉申靛芬躬换殆氨基保护与脱保护氨基保护与脱保护氨基的保护与脱保护马汝建经典化学合成反应讲座(四)药明康德版权所有唬注竣侗坷航淤国喂卡景檀汕枢缴乞味貉笼炳捣图酿沿患饯婴乾缄魁鞠漾氨基保护与脱保护氨基保护与脱保护化学合成部培训材料,药明康德版权所有,221.常见的烷氧羰基类氨基保护基苄氧羰基(Cbz)、叔丁氧羰基(Boc)、笏甲氧羰基(Fmoc)、烯丙氧羰基(Alloc)、三甲基硅乙氧羰基(Teoc)、甲(或乙)氧羰基2.常见的酰基类氨基保护基邻苯二甲酰基(Pht)、对甲苯磺酰基(Tos)、三氟乙酰基(Tfa）邻（对）硝基苯磺酰基(Ns)、特戊酰基、苯甲酰基3.常见的烷基类氨基保护基三苯甲基(Trt)、2,4-二甲氧基苄基(Dmb)对甲氧基苄基(PMB)、苄基(Bn)常见氨基保护基纹妻藉碾古宅狼岁僻浚从咒僧愤钎奢侩努怀赫显行程迢迟兰错讯溜俺硼凡氨基保护与脱保护氨基保护与脱保护化学合成部培训材料,药明康德版权所有,33氨基保护基的选择策略最好的是不保护.若需要保护,选择最容易上和脱的保护基,当几个保护基需要同时被除去时，用相同的保护基来保护不同的官能团是非常有效。要选择性去除保护基时，就只能采用不同种类的保护基。要对所有的反应官能团作出评估，确定哪些在所设定的反应条件下是不稳定并需要加以保护的，选择能和反应条件相匹配的氨基保护基。还要从电子和立体的因素去考虑对保护的生成和去除速率的选择性如果难以找到合适的保护基，要么适当调整反应路线使官能团不再需要保护或使原来在反应中会起反应的保护基成为稳定的；要么重新设计路线，看是否有可能应用前体官能团（如硝基等）；或者设计出新的不需要保护基的合成路线。选择一个氨基保护基时，必须仔细考虑到所有的反应物，反应条件及所设计的反应过程中会涉及的底物中的官能团。徒哇又媚蓄拐吞炔粱掐嚷抛战颂乏冰聚坞通币触禄萍柠疙喂徊婆委首遥疯氨基保护与脱保护氨基保护与脱保护化学合成部培训材料,药明康德版权所有,44第一部分:烷氧羰基类氨基保护基薪斧孙侣亥幼庸稗襄鼓婚拾裁弊朗狮毅煤称耗酒岸箭南耽檄享拢嗓部恤侦氨基保护与脱保护氨基保护与脱保护化学合成部培训材料,药明康德版权所有,551.1苄氧羰基的引入用Cbz-Cl与游离氨基在用NaOH或NaHCO3控制的碱性条件下可以很容易同Cbz-Cl反应得到N-苄氧羰基氨基化合物。氨基酸酯同Cbz-Cl的反应则是在有机溶剂中进行，并用碳酸氢盐或三乙胺来中和反应所产生的HCl。此外，Cbz-ONB（4-O2NC6H4OCOOBn）等苄氧羰基活化酯也可用来作为苄氧羰基的导入试剂，该试剂使伯胺比仲胺易被保护;苯胺由于亲核性不足，与该试剂不反应HNR1R2BaseNR1R2CbzCbz-Cl宽瘫襄破买磅紊咬乙僚恃互故搔靳铺鲁严豪糖履树现捍洱禄抡凋倪粤承惨氨基保护与脱保护氨基保护与脱保护化学合成部培训材料,药明康德版权所有,661.1.1苄氧羰基的引入示例NHBrOOHNH2Cbz-Cl10%aq.Na2CO3,Et2O47.1%NHBrOOHNHOOTetrahedron,2002,58(39),7851-7865SONH2.HClOCbz-ClK2CO3SONHCbzO98%Org.Syn.,70,29徽磷悄弦孝栈涯亨飞恿录磅秉众烂践籍啥滇入幅率闰爱糠哆蠕猖庞炮啦词氨基保护与脱保护氨基保护与脱保护化学合成部培训材料,药明康德版权所有,771.1.2苄氧羰基的脱去1).催化氢解2).酸解裂解(HBr,TMSI)3).Na/NH3（液）还原实验室常用简洁的方法是催化氢解(用H2或其它供氢体,一般常温常压氢化即可);当分子中存在对催化氢解敏感(有苄醚,氯溴碘等)或钝化催化剂的基团(硫醚等)时，我们就需要采用化学方法如酸解裂解HBr或Na/NH3（液）还原等。NR1CbzR2CH3+CO2+HNR1R2H2CH3+NR1COOHR2Pd-C苄氧羰基的脱去主要有以下几种方法烃肘亭判歇兑阎徊诛赴皋劫耻速盯俊癣哇钥棵宿已朴饵沽手柱攻事全菌诫氨基保护与脱保护氨基保护与脱保护化学合成部培训材料,药明康德版权所有,881.1.2苄氧羰基的酸性脱除注意点OHNHCbzHOHBrOHNH2HO.HBrNHNCbzHBrNHNBn苄氧羰基的用强酸或Lewis酸脱除时,会产生苄基的碳正离子,若分子中有捕捉碳正离子的基团时,将得到相应的副产物.坍祟堰慧琉抡享闭裸卷绢滨厢衷袒扮鸡星蚜底玻惮逻吼鸡赊怯留措悲替辕氨基保护与脱保护氨基保护与脱保护化学合成部培训材料,药明康德版权所有,991.1.3苄氧羰基的脱去示例（一）OHNOOOOOOHNHCbzOHHCONH410%Pd-COHNOOOOOOHNH2OH98%Monatsh.Chem.,1997,128(6-7),725-732OBocHNNHH2/10%Pd-C(Boc)2OOOOHNNH54%WO2004092166ClNNHNONHClPdCl2Et3SiHClNNHNONOOCl74%US20030144297彦烘拜态崎涂琐莲莲惯陕甸洒互箭铱待绘佬堰揭愁汐反绝特母奈峭胆睫凶氨基保护与脱保护氨基保护与脱保护化学合成部培训材料,药明康德版权所有,1010NHNNNNHNClNH2NHNNNNHNClNHCbzMe3SiIEt3N,CH3CN56%US20050203078SNEtOOCNHOONNHCbz33%HBrAcOH,91%SNEtOOCNHOONNH2.HBrHeterocycles,2002,58,521ClNHCbzH2,PdCl2AcOEtClNH2SOMeBrSOMeBrWilkinsoncatalystH2,Rh(PPh3)3Cl《药明康德化学通讯》，2007，1(4)，91.1.4苄氧羰基的脱去示例（二）陨搞赦锁褐极嚎淄桐四夯畜码儿胯尖诵月韵青闺践掌父蜜竟炙价瓤癸盆判氨基保护与脱保护氨基保护与脱保护化学合成部培训材料,药明康德版权所有,11111.2叔丁氧羰基除Cbz保护基外，叔丁氧羰基（Boc）也是目前多肽合成中广为采用的氨基保护基，特别是在固相合成中，氨基的保护多用Boc而不用Cbz。Boc具有以下的优点：Boc-氨基酸除个别外都能得到结晶；易于酸解除去，但又具有一定的稳定性;Boc-氨基酸能较长期的保存而不分解；酸解时产生的是叔丁基阳离子再分解为异丁烯，它一般不会带来副反应；对碱水解、肼解和许多亲核试剂稳定；Boc对催化氢解稳定，但比Cbz对酸要敏感得多。当Boc和Cbz同时存在时，可以用催化氢解脱去Cbz，Boc保持不变，或用酸解脱去Boc而Cbz不受影响，因而两者能很好地搭配使用。观黎儡嵌蘑低煮乍酋妈困谈附拓虹低鬼叹咨荫爆晰碱舒景管茧幢影篇誉骤氨基保护与脱保护氨基保护与脱保护化学合成部培训材料,药明康德版权所有,12121.2.1叔丁氧羰基的引入游离氨基在用NaOH或NaHCO3控制的碱性条件下用二氧六环和水的混合溶剂中很容易与Boc2O反应得到Boc保护的胺。这是引入Boc常用方法之一，它的优点是副产物无干扰,并容易除去。有时对一些亲核性较大的胺，一般可在甲醇中和Boc酸酐直接反应即可，无须其他的碱，其处理也方便（见内部期刊第一期）。对水较为敏感的氨基衍生物，采用Boc2O/TEA/MeOHorDMF在40-50℃下进行较好。有空间位阻的氨基酸而言，用Boc2O/Me4NOH.5H2O/CH3CN是十分有利的。叔丁氧羰基的引入一般方法:余汞遁抄操袒奸帜散釜眯短桃李隅芝二耻切棋超倾差噎覆麦悟好拈凛垢菇氨基保护与脱保护氨基保护与脱保护化学合成部培训材料,药明康德版权所有,13131.2.2叔丁氧羰基的引入示例(一)Boc2ONaOH,t-BuOH,H2OCOOHNH2COOHNHBoc78%95%HOCOOMeNH2.HClBoc2OEt3NHOCOOMeNHBocHNHNNHOOBoc2ODMAP,Et3NNNNOOBocBocBoc83%蛇悼丝萎廖澳仗眶驶肉华换豌殿谗娘踊称擞留谰阑殷沥空佐捎耙筐驱氟骋氨基保护与脱保护氨基保护与脱保护化学合成部培训材料,药明康德版权所有,14141.2.3叔丁氧羰基的脱去Boc比Cbz对酸敏感，酸解产物为异丁烯和CO2（见下式）。在液相肽的合成中，Boc的脱除一般可用TFA或50%TFA（TFA:CH2Cl2=1:1,v/v）。在固相肽合成中，由于TFA会带来一些副反应（如产生的胺基上酰化成为相应的三氟乙酰胺等），因此多采用1-2MHCl/有机溶剂。一般而言，用HCl/二氧六环比较多见。OHNORHCl+CO2+RNH2.HCl叔丁氧羰基的脱去:装妮魁翻彦积漱鲤憨列罩咐辉榜仗颂刽会倦是筐初孩移梨太淖乔职撅掷放氨基保护与脱保护氨基保护与脱保护化学合成部培训材料,药明康德版权所有,15151.2.3叔丁氧羰基的脱去一般选用酸性脱除:用甲醇作溶剂，HCl/EtOAc的组合使TBDMS和TBDPS酯以及叔丁酯和非酚类酯在Boc脱除时不被断裂。当同时脱除分子中有叔丁酯基(可根据不同的酸性选择性脱Boc)或分子中有游离羧酸基，千万记住不能用HCl/MeOH,其可将羧酸变为甲酯。在Boc脱去过程中TBDPS和TBDMS基相对是稳定的（在TBS存在，用稀一些的10－20％TFA）在中性的无水条件下Me3SiI在CHCl3或CH3CN中除了能脱除Boc外，也能断裂氨基甲酸酯、酯、醚和缩酮。通过控制条件可以得到一定的选择性。鳖完隋猛粒穿陆掣粟脸拓洲剪痛李隶抒疑酣提悍饰孪辙倡德誉伤药庙昂糙氨基保护与脱保护氨基保护与脱保护化学合成部培训材料,药明康德版权所有,1616当分子中存在一些官能团其可与副产物叔丁基碳正离子在酸性下反应时，需要添加硫酚(如苯硫酚)来清除叔丁基碳正离子，此举可防止硫醇(醚,酚)(如蛋氨酸,色氨酸等)和其他富电子芳环(吲哚,噻吩,吡唑,呋喃多酚羟基取代苯等等)脱Boc时的烷基化。也可使用其它的清除剂，如苯甲醚、苯硫基甲醚、甲苯硫酚、甲苯酚及二甲硫醚。中性条件TBSOTf/2.6-lutidine的组合或ZnBr2/CH2Cl2也可对BOC很好的脱除。如果底物对叔丁基碳正离子特别敏感，也可以ZnBr2/CH2Cl2体系中加碳正离子清除剂伯胺衍生物存在下，ZnBr2/CH2Cl2可以选择性的脱除仲胺上的Boc？1.2.3叔丁氧羰基的脱去迁灵赁棕早招蕴胳炸唇栓缔睬撇囚塔乏幽舶甘笛廉箔徘余银剁昭贞蹋畴阿氨基保护与脱保护氨基保护与脱保护化学合成部培训材料,药明康德版权所有,17171.2.4叔丁氧羰基的脱去示例97%TBDMSOTf2,6-LutidineCH2Cl2OHNOOOBocHNOOHNOOOH2NO75%NOBocHNOHTBDMSOTfCH2Cl2NOH2NOTBDMS75%NCOOMeNHBocTBSOCbzTFACH2Cl2NCOOMeNH2TBSOCbzJ.Org.Chem.,1990,55(3),870J.Org.Chem.,1998,63(23),8424J.Org.Chem.,2004,21,7004铲金骑侮亦栋伞区爷鉴辫咽蹬梁卤玖蒙抄嗅靴冤参氰峪逢而茅谆呆滩课坚氨基保护与脱保护氨基保护与脱保护化学合成部培训材料,药明康德版权所有,18181.2.4叔丁氧羰基的脱去示例BocHNNNHBocBocBuLi,THFBocHNHNNHBoc85%TetrahedronLett.;1984;3191-3194.TetrahedronLett.;1995;67-70NBocGNHBocHNGNHBocBaseNBocGNHBocHNGNHBocBaseNBocGNHBocHNGNHBocBase碱食蕴床几谤塘颐难尺叭亚陵摈宗适蚊剁瘁版庶雀偿辱绷梭擂术赘苇链膏氨基保护与脱保护氨基保护与脱保护化学合成部培训材料,药明康德版权所有,19191.2.5叔丁氧羰基的脱去COOMeNMeOOMeBocSynth.Commun.;1989,3139-3142.COOMeNHMeOOMeZnBr2,CH2Cl2NRGBocHNSiO2,