肿瘤相关VTE治疗最新进展

InstituteofVascularSurgeryFudanUniversityVascularSurgeryZhongshanHospital肿瘤相关VTE治疗最新进展复旦大学附属中山医院血管外科复旦大学血管外科研究所史振宇InstituteofVascularSurgeryFudanUniversityVascularSurgeryZhongshanHospitalVTE高风险贯穿整个肿瘤病程2LymanGH.Cancer.2011Apr1;117(7):1334-49.StreiffMB.ClinAdvHematolOncol.2013Jun;11(6):349-57.VTE：静脉血栓栓塞症诊断住院化疗缓解转移死亡恶性肿瘤患者的VTE风险普通人群的VTE风险时间风险（OddsRatio）InstituteofVascularSurgeryFudanUniversityVascularSurgeryZhongshanHospitalKhoranaAA.ThrombRes.2010;125(6):490-3.70.9%[值]9.2%3.5%1.4%1.4%6.4%3.5%肿瘤进展血栓栓塞感染呼吸衰竭出血吸入性肺炎其他原因未明美国一项前瞻性观察研究，纳入4466例接受化疗的肿瘤患者，中位随访75天，其中141例患者在随访期间死亡，评估接受化疗的肿瘤患者的死亡原因VTE是肿瘤患者第二大死亡原因InstituteofVascularSurgeryFudanUniversityVascularSurgeryZhongshanHospitalTromsø研究：1994-1995年纳入26727例受试人群，25983例随访至2007年9月，1751例发展为肿瘤，417发展为VTE，评估肿瘤和/或VTE对患者死亡率的影响JasmijnF,etal.Blood.2013;122(10):1712-1723.05101520253035无仅VTE仅肿瘤肿瘤相关VTE危险比*(95%CI)*校正因素包括年龄、BMI、吸烟、自我报告的糖尿病、使用雌激素(女性)1.0（参照）2.6（2.0-3.3）7.4（6.8-8.2）31.2（24.6-39.6）肿瘤相关VTE患者死亡风险增加30倍InstituteofVascularSurgeryFudanUniversityVascularSurgeryZhongshanHospital肿瘤患者VTE绝对发病率为13.9/1000患者年纳入83,203例恶性肿瘤患者和577,207例普通人群为对照组，随访至发生VTE事件，平均随访为2年，评估肿瘤患者VTE发病率及危险因素。WalkerAJ,etal.EurJCancer.2013;49(6):1404-13.肿瘤相关VTE的发病率呈逐年上升趋势InstituteofVascularSurgeryFudanUniversityVascularSurgeryZhongshanHospitalVTE防治的主要进展：NOACNOAC•口服给药•剂量固定，无需调整•起效快，撤销快•很少的药物食物相互作用•疗效与标准治疗相关，安全性更高肿瘤相关VTE治疗：NOAC？InstituteofVascularSurgeryFudanUniversityVascularSurgeryZhongshanHospital肿瘤相关VTE治疗指南推荐首选LMWH，也可以用NOACACCP10推荐LMWH治疗肿瘤VTE，优于新型口服抗凝药对于存在下肢DVT或PE患者，如果合并恶性肿瘤，或称肿瘤相关血栓形成，长期抗凝（前3个月）推荐LMWH，优于VKA治疗（2C）和新型抗凝药物如达比加群（2C）、利伐沙班（2C）、阿哌沙班（2C）、依度沙班（2C）。201620152015InstituteofVascularSurgeryFudanUniversityVascularSurgeryZhongshanHospitalACCP10引用荟萃分析1：LMWH减少肿瘤相关VTE的复发风险，显著优于VKALMWH更好VKA更好无论在抗凝治疗期间，或是治疗+随访期间，使用LMWH肿瘤患者的VTE复发风险降低超过50%，显著优于VKAInstituteofVascularSurgeryFudanUniversityVascularSurgeryZhongshanHospitalACCP10引用荟萃分析1：LMWH在肿瘤患者中的出血发生风险与VKA相似LMWH更好VKA更好无论在抗凝治疗期间，或是治疗+随访期间，使用LMWH肿瘤患者的出血发生风险与VKA相似InstituteofVascularSurgeryFudanUniversityVascularSurgeryZhongshanHospitalACCP10引用荟萃分析2：NOAC用于治疗肿瘤相关VTE并不显著优于VKACarrierM,etal.ThrombosisResearch134(2014)1214–1219.出现事件的患者人数/患者总人数汇总随机效应模型相对风险（95%置信区间）相对风险（95%置信区间）权重直接口服抗凝药（DOAC）风险更小直接口服抗凝药（DOAC）风险更大与VKA相比，新型口服抗凝药无法显著降低肿瘤患者VTE复发InstituteofVascularSurgeryFudanUniversityVascularSurgeryZhongshanHospital5.02.07.07.05.013.002468101214RecurrentVTEMajorbleedingNetclinicalbenefitEventinpatientswithactivecancer*(%)Outcomes:ActiveCancer0.111058%RRR3.0%ARRn=16n=20n=8n=15n=25n=38p=0.047p=0.018#‡Efficacy#Majorbleeding‡Netclinicalbenefit#RivaroxabanEnoxaparin/VKAFavoursrivaroxabanFavoursEnox/VKAPrinsMHetal,LancetHaematol2014;1:e37–e46数据进一步解读InstituteofVascularSurgeryFudanUniversityVascularSurgeryZhongshanHospitalStudyLMWHVKARiskratioRiskratioEventsTotalEventsTotalWeightM-H,random,95%CIM-H,random,95%CIRecurrentVTEplusmajorbleedingMeyer2002(CANTHANOX)76715717.0%0.49(0.22–1.14)Lee2003(CLOT)463366533640.4%0.71(0.50–1.00)Deitcher2006(ONCENOX)10534324.2%1.51(0.52–4.22)Hull2006(Main-LITE)141002310013.3%0.61(0.33–1.11)Lee2014(CATCH)444495745135.2%0.78(0.54–1.12)Total(95%CI)1211005164990100.0%0.72(0.58–0.90)Heterogeneity:Tau2=0.00;Chi2=3.07;df=4(p=0.55);I2=0%Testforoveralleffect:Z=2.91(p=0.004)DirectMeta-AnalysisofStudiesComparingLMWHwithVKAforVTETreatmentinCancerPatients:CombinedOutcomeofRecurrentVTEandMajorBleedingFavoursLMWHFavoursVKAVanEsNetal,ThrombHaemost2015;114:1268–12760.010.1110100InstituteofVascularSurgeryFudanUniversityVascularSurgeryZhongshanHospitalStudyFactorXainhibitorVKARiskratioRiskratioEventsTotalEventsTotalWeightM-H,random,95%CIM-H,random,95%CIRecurrentVTEplusmajorbleedingAMPLIFY201358197812.9%0.53(0.19–1.53)EINSTEINDVT20106118108914.9%0.45(0.17–1.20)EINSTEINPE20126114610911.7%0.96(0.32–2.87)Hokusai-VTE2013243784139360.5%0.61(0.38–0.99)Total(95%CI)4169166669100.0%0.60(0.41–0.88)Heterogeneity:Tau2=0.00;Chi2=1.06;df=3(p=0.79);I2=0%Testforoveralleffect:Z=2.63(p=0.009)DirectMeta-AnalysisofStudiesComparingFactorXaInhibitorwithVKAForVTETreatmentinCancer:CombinedOutcomeofRecurrentVTEandMajorBleedingFavoursFactorXainhibitorFavoursVKA0.010.1110100VanEsNetal,ThrombHaemost2015;114:1268–1276InstituteofVascularSurgeryFudanUniversityVascularSurgeryZhongshanHospital肿瘤相关VTE治疗•VTE复发事件LMWHVKANOAC=VKALMWHNOAC（ACCP10）•总的临床获益NOACVKALMWHVKANOACVsLMWH？InstituteofVascularSurgeryFudanUniversityVascularSurgeryZhongshanHospital回顾性研究：利伐沙班对癌症相关VTE疗效和安全性与LMWH相当ChaudhuryA,etal.Blood.2015;126(23):432.0.93[值]07.51.680.842.56.7012345678DVT复发PE复发大出血小出血利伐沙班低分子肝素事件率(%)回顾性研究，纳入2010年3月至2015年6月在美国莫菲特癌症中心治疗的226例癌症相关VTE患者，其中利伐沙班组107例，低分子肝素(达肝素)组119例。主要疗效终点为30天内的VTE复发率，次要终点为出血的发生率和严重程度。结果显示，利伐沙班组和低分子肝素组疗效和安全性终点发生率均无显著性差异P=0.625P=0.94P=0.09P=0.864InstituteofVascularSurgeryFudanUniversityVascularSurgeryZhongshanHospitalMcBaneRD,etal.JAmCollCardiol.2016;67(13_S):2257.真实世界研究：利伐沙班对肿瘤相关VTE疗效和安全性与LMWH相当纳入2013年3月1日至2015年9月1日在梅奥诊所血栓数据库中的256例活动性癌症合并VTE患者，其中利伐沙班组135例，低分子肝素组121例，两组分别随访219天和174天，结果显示两组间VTE复发率、大出血发生率无显著性差异，低分子肝素组死亡率显著高于利伐沙班组(30%vs41%，P=0.047)2.8[值]1.75.802468VTE复发大出血利伐沙班低分子肝素事件率(%)P=0.45P=0.2030[值]0102030405