单纯疱疹病毒肺炎

单纯疱疹病毒肺炎大头医生编辑整理英文名称herpessimplexviruspneumonia别名单纯疱疹病毒性肺炎类别呼吸科/感染性疾病/病毒性肺炎ICD号B00.8概述单纯疱疹病毒(herpessimplexvirus，HSV)感染常发生在上呼吸道，下呼吸道少见。单纯疱疹病毒性肺炎见于免疫受损的病人、酒精中毒的病人、烧伤病人。大部分病人为成人；在婴幼儿可作为广泛单纯疱疹病毒感染的并发症。流行病学单纯疱疹病毒较不稳定，在体外不能长期存在，感染主要通过分泌物及与易感人体的密切接触；而单纯疱疹病毒性肺病毒性肺炎的病原主要来源于上下呼吸道病毒的直接播散和来源于其他脏器的血源性播散。HSV有两种血清型，HSV-1和HSV-2。HSV感染在人体为常见的感染。5岁时，35%的儿童已感染HSV-1；35岁时98%的成人已有该病毒的抗体；25%～60%的成人有HSV-2的抗体，但HSV-2抗体在14岁以下的儿童罕见。由于单纯疱疹病毒性肺病毒性肺炎在临床上未引起足够重视，患者生前确诊率不高，实际发病率可能比已知的高。流行病学在非细菌性肺炎中，HSV肺炎约占5%。有报道指出：成人骨髓移植合并间质性肺炎呼吸功能不全的病人肺活检16%可分离出HSV，且生前无一例确诊。另一研究结果提示：在同种异体骨髓移植的肺炎病人中，单纯疱疹病毒性肺病毒性肺炎约为5%。病因HSV-1和HSV-2属于疱疹病毒的a亚科。其体征为复制周期短，在组织培养中产生溶细胞性感染，在神经节中呈潜伏状态。HSV-1和HSV-2均有一20面体的核壳，核壳厚度约100nm，由162个壳粒组成，核壳包裹含病毒DNA的核心。当病毒体穿过细胞核膜时获得富含磷脂的病毒包膜。核壳体穿过核膜出芽释放至细胞表面，可释放至细胞外或直接进入邻近细胞开始进一步的复制。完整的病毒体直径约110～120nm。HSVDNA呈线型双链，相对富含GC，分子量为96×106道尔顿。病因HSV-1和HSV-2的基因组有50%同源性，这与两种血清分型的抗原交叉反应和某些生物学特性近似有关；但每型均有独特的生物学特性，能被各种技术所区分。单纯疱疹病毒在细胞核内复制，产生疱疹病毒复制的组织病理学特征，即所谓的细胞病变效应(cytopathiceffect，CPE)，包括细胞肿胀、变圆，并可见到巨细胞和融合细胞，病变迅速扩展到整个细胞层，可见CowdryA型核内包涵体。HSV能在许多细胞中增殖，常用人胚肺、人胚肾、兔肾、地鼠肾、猴肾等。病因HSV的宿主范围很广，能感染多种动物，如小鼠、家兔、豚鼠、地鼠、棉鼠、鸡及鸡胚尿囊膜等。HSV可被脂溶剂灭活；该病毒处于pH小于4或温度≥56℃的环境超过0.5h，即可消除其传染性。HSV-1可能为正常人口腔寄生病毒株，可从正常人口腔分泌物中分离出。如无急性上呼吸道感染或免疫抑制，单纯携带病毒不会引起致命的呼吸衰竭。很少有病人以单纯疱疹病毒肺部感染为第1原因入院。发病机制单纯疱疹病毒感染的体内过程可分为5阶段：初次皮肤黏膜感染，神经节急性感染，潜伏感染，重新激活，反复感染。在易感宿主，接种有致病力的病毒到皮肤黏膜后，可发生初次感染。病毒复制使得子代病毒播散至邻近的细胞，然后播散至感觉神经的皮肤黏膜支配区。病毒到达神经节的神经细胞核，引起潜伏感染。病毒潜伏可为终生，亦可为病毒重新激活终止，导致临床无症状或症状明显。无证据表明神经节潜伏感染后病毒可被消灭。发病机制正常皮肤作为防御单纯疱疹病毒感染的第1道防线。黏膜、结膜和因湿疹、烧伤、外伤或感染受损的皮肤比正常皮肤更易感。感染单纯疱疹病毒的病人产生IgM、IgG和IgA抗体直接对抗病毒蛋白质。抗体的重要性尚不清楚，特异性抗体不能防止病毒重新激活或新生儿感染。然而，抗体可能在改变感染严重度方面有作用。干扰素亦通过抑制病毒或免疫调节机制参与单纯疱疹病毒感染的控制。基因因素亦可能与疱疹病毒感染有关。细胞免疫在控制单纯疱疹病毒感染方面非常重要。发病机制先天性、获得性或医源性的细胞免疫缺陷病人可有较为经常、严重和病程较长的疱疹病毒感染。在单纯疱疹病毒感染病人，存在母细胞化反应、抗体依赖或非抗体依赖的细胞毒作用和自然杀伤细胞活动。细胞免疫可限制感染，但不能阻滞潜伏感染和重新激活。与巨细胞病毒不一样，疱疹病毒在人体肺泡巨噬细胞中不能复制，这可解释为什么作为肺部病原疱疹病毒比巨细胞病毒少见。除免疫抑制的因素外，许多因素可引起潜伏感染的病毒重新激活，包括生理性、病理性和精神性刺激，这些触发因素可能通过细胞、体液或神经内分泌途径，使潜伏病毒的基因去抑制或免疫监控机制失调，最终导致潜伏病毒重新激活，如发热、日晒过度、月经来潮、服用肾上腺皮质激素、产后、创伤、酗酒或任何类型的严重疾病。发病机制HSV易重新激活的高危病人包括老年人、霍奇金病、某些白血病、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、接受免疫抑制剂治疗的器官移植或肿瘤病人。这些病人的T-淋巴细胞功能或数量均有不同程度的抑制或减少，所以在细胞免疫受损的病人应密切观察HSV感染的征象。晚近认为：单纯疱疹病毒可能为一个重要的呼吸道感染病原，尤其在免疫抑制的病人。局限性单纯疱疹病毒性肺病毒性肺炎产生于上下呼吸道病毒的直接播散，而弥漫性单纯疱疹病毒性肺病毒性肺炎为从生殖器官或口腔病变弥散来的病毒引起(最大可能为血源性)。发病机制已发现HSV-1和HSV-2的病毒血症，二者均与弥漫性感染有关。大部分这类感染是由于内源性病毒的激活，部分为皮肤黏膜疱疹病毒感染广泛播散所致，外源性重新感染罕见。口腔黏膜单纯疱疹病毒感染常先于局限性肺炎发生，与单纯疱疹病毒性支气管炎或食管炎有关，但在无皮肤黏膜疱疹病毒感染的患者亦可发生单纯疱疹病毒性肺病毒性肺炎。继发于气管插管或烧伤的气管损伤易使口咽部单纯疱疹病毒直接播散至下呼吸道。细胞毒药物化疗和放疗也可破坏正常上呼吸道黏膜，影响黏膜细胞的再生，促使病毒播散。发病机制病理改变：肺组织有炎性浸润，肺实质坏死，出血，细胞肿胀变圆，弥漫性间质性肺炎，且大部分伴有疱疹病毒感染的细胞改变特征如核内嗜酸性包涵体，可有坏死性单纯疱疹病毒性气管炎或单纯疱疹病毒性食道炎。单纯疱疹病毒性支气管炎，表现为黏膜红斑、水肿、渗出和溃疡，表面可覆盖有纤维脓性膜样分泌物。临床表现单纯疱疹病毒性肺病毒性肺炎的临床表现与其他下呼吸道感染近似：咳嗽、气急、发热(＞38.5℃)、白细胞降低、肺部啰音、低氧血症、呼吸功能不全、氮质血症。常见的初发症状为气急和咳嗽。HSV肺炎可伴有皮肤黏膜HSV损害，且早于肺炎出现。可同时伴有弥漫性真菌、巨细胞病毒或细菌感染。单纯疱疹病毒性气管支气管炎可表现为常规治疗无效的支气管痉挛或狭窄，病人可无慢性肺部疾病和无免疫抑制性疾病，有时可引起急性呼吸衰竭需机械通气治疗。并发症可同时伴有弥漫性真菌、巨细胞病毒或细菌感染。实验室检查HSV病毒可从气管支气管分泌物、支气管肺泡灌洗液、肺组织中获得。采用纤维支气管镜收集标本应早期进行。经皮细针抽吸肺活检和开胸肺活检无多大帮助。皮肤黏膜损害囊泡液体中病毒的最高分离率为80%～98%，当溃疡结痂和愈合分离率则下降(＜25%)。标本的收集和运送在分离病毒过程中相当重要。标本应尽快收集，因为在疾病进展后分离到病毒的可能性减少。收集标本后及时接种，可能有较高的病毒分离率。必须注意运送和储存标本的条件，在正式检测前，标本不能放在-20℃的冰箱中冷冻；运送过程中标本可保存4℃48h。实验室检查HSV感染的实验室诊断应从两方面评价：首先，确定病人是否正在排放病毒，有无存在HSV现行感染以进行积极的抗病毒治疗。其次，在可疑患者病毒重新激活出现临床症状前，确定病人血清抗体是否阳性，以检查过去是否感染HSV，以确定在骨髓移植、器官移植、诱导化疗前有无必要进行预防性抗病毒治疗。1.细胞培养组织培养为最敏感和特异的诊断方法，亦可用于病毒的分型。在病毒高滴度的标本，24～48h内可获得阳性结果，接种后72h内在90%的培养基中可产生特征性的细胞病变效应；而在低滴度的标本，7天后方可看到特征性变化。实验室检查然而，组织培养并不能始终确立病毒的存在，这是因为标本的收集和运送欠妥以及使用抗病毒药可能出现假阴性。2.检测病毒(1)Papanicolaou(Pap)或Tzank试验：是快速、便宜的细胞诊断方法，先进行病变部位的刮片细胞染色，能在20min内显示细胞改变，即多核巨细胞形成、胞质空泡样变和包涵体。阳性涂片结果可靠，但不能区分水痘-带状疱疹病毒(varicella-zostervirus，VZV)和HSV-1或HSV-2。阴性涂片亦不能排除疱疹病毒感染。实验室检查在理想情况下，Tzanck涂片约50%阳性，其敏感性和特异性均较低，且依靠检测者经验；由于许多技术和实际原因，应用受限。(2)单克隆抗体间接免疫荧光染色检查：用于病灶刮片检查，敏感度为78%～88%，假阳性少见。直接电子显微镜检查很诱人，因为可在2h内完成，但敏感性多变，特异性低。酶联免疫吸附试验用于单纯疱疹病毒的检查，敏感度可达95%，特异性高，但标本收集后如不立即检查其敏感度下降。亦有采用放射免疫分析法检查单纯疱疹病毒。实验室检查荧光素标记抗体试验、间接免疫过氧化物酶试验或使用单克隆抗体的酶免疫分析法等，这些方法价格低廉，快速，不需要细胞培养技术。新近产生的用单克隆抗体进行直接荧光素标记抗体染色的离心技术快速敏感，但更常用于巨细胞病毒的诊断。使用免疫荧光直接检测HSV抗原，特异性高但敏感性差，且依靠标本质量。酶免疫测定法(EIA)测HSV抗原，有培养放大技术和直接检测技术，研究结果显示：HSVEIA对各种来源的标本高度敏感(93.7%)，高度特异(96.6%)；方法简单，重复性好，快速(4h)，标本受细菌污染时影响结果，已治愈或正在进行抗病毒治疗的病人结果不可靠。实验室检查气管支气管标本和下呼吸道分泌物的病毒培养，阳性结果通常需2～5天，但阴性结果需2周才能确定。(3)DNA探针技术的应用：DNA探针有助于HSV感染的诊断。DNA探针在细胞形态学可疑时能确定诊断。几种因素能混淆形态学诊断：①HSV包涵体与巨细胞病毒(cytomegalovirus，CMV)和腺病毒(adenovirus)的包涵体相似。②发生HSV和CMV双重感染时。③除了HSV其他呼吸道病毒也能产生多核细胞。原位杂交使特殊病毒基因组序列定位，它比传统的确定方法简单快速。实验室检查(4)聚合酶链反应技术(PCR)：PCR对HSV病毒感染可提供结论性依据，即使在石蜡包埋组织只要有一致的病毒病理改变即可。每次检查必须有阴性对照组织。尽管存在隐性感染的可能性，但对没有病毒病理改变的对照组织，PCR检查HSV仍为阴性。如进行合适的对照，该方法快速(1天内完成)，准确特异，敏感性高，能对陈旧或复杂的标本进行处理。PCR和HSV培养结果近似，PCR没有Tzanck涂片和病毒培养的许多技术和实际限制，PCR在快速诊断可疑HSV病毒感染的免疫抑制病人显示其优越性。实验室检查3.血清学检查该方法的最大价值是证明病人已经感染过HSV，血循环中的抗HSV抗体是存在反复感染可能的标志。抗体滴度增加4倍或更多提示HSV的近期感染。HSV抗体可通过许多方法检测，包括补体结合试验，微量中和试验和酶免疫分析法。这些方法高度敏感和可靠，但血清学检查不能区分内源性病毒感染和重新感染。血清学检查结果无诊断意义，无助于快速诊断。另一问题为HSV-1和HSV的交叉反应，故不能确定HSV急性感染的血清分型。实验室检查仅仅在急性期血清中无HSV抗体时，血清学检查可用于诊断HSV初次感染，在这种情况下，如果恢复期血清中抗体出现，可称为血清转阳现象(seroconversion)。HSV肺炎时抗体滴度不增高常提示预后较差，病毒容易广泛播散。4.病毒分型常用3种方法为单纯疱疹病毒分型。首先采用和标准的方法为限制性内切核酸酶切割，并经琼脂凝胶电泳分离，HSV-1和HSV-2的DNA类型不同，据此很容易鉴别HSV-1和HSV-2。第2种方法为用荧光素标记的特异性单克隆抗体进行病毒