丹参项目计划书(1)[1]

项目名称：丹酚及其制剂产业化项目项目计划书[机密文件]第1页总22页1丹酚及其制剂产业化项目计划书目录一、丹参—丹酚简介……………………………………………………………………11、丹参及其功能与主治…………………………………………………………………2、丹参制剂………………………………………………………………………………3、丹酚的研究现状………………………………………………………………………4、丹酚制剂………………………………………………………………………………二、丹参种植的产业化…………………………………………………………………41、丹参种植产业化是中药现代化的必由之路……………………………………………2、丹参种植产业化有利于促进农业经济发展……………………………………………3、丹参种植产业化是完全可能的…………………………………………………………4、应用生物工程技术优化丹参种植产业化………………………………………………5、丹参种植产业化的经济效益……………………………………………………………三、丹酚提取的产业化………………………………………………………………………1、丹酚产业化有坚实的技术基础…………………………………………………………2、丹酚产业化有知识产权作保证…………………………………………………………3、丹酚产业化有广阔的市场前景…………………………………………………………4、丹酚产业化的经济效益…………………………………………………………………四、丹酚口服制剂的产业化…………………………………………………………………1、丹参口服制剂产业化一期工程…………………………………………………………2、丹参口服制剂产业化一期工程…………………………………………………………3、丹参口服制剂产业化的经济效益………………………………………………………项目名称：丹酚及其制剂产业化项目项目计划书[机密文件]第1页总22页2丹酚及其制剂产业化项目计划书一、丹参—丹酚简介1、丹参及其功能与主治丹参为多年生草本，高30-80厘米，全株密被柔毛，根圆柱形，砖红色，茎直立，多分机。多数为野生，生长于山坡草地、林地、溪旁等处。分布于辽宁、河北、河南、山东、山西、江苏、安徽、浙江、江西、福建、湖北、湖南、广西、陕西、宁夏、甘肃、四川、贵州等省/自治区。由于发现丹参在治疗冠心病以及外科用于抗菌消炎有显著疗效，临床用药量很大，因此，一方面寻找丹参代用品，另一方面在进行大量地人工种植，人工种植不仅能很好的满足丹参用药的需求，而且能够保证丹参有效部位的含量较高，能够保证丹参有效部位的含量比较均衡一致。丹参为常用中药，商品主要为唇形科植物丹参SalviaMiltiorrhizaBge.的干燥根及根茎。始载于《神农本草经》，列为上品，《名医别录》、《图经本草》、《证类本草》等历代本草均有收载。其批准上市的小针剂“丹参注射液（2ml:2g丹参）”为丹参水提取物的灭菌水溶液，临床应用时将小针6～8支加入到大容量葡萄糖/氯化钠滴注液中使用。根据对临床使用的调研，目前使用12g丹参的已经很少，应用量最多已达30g，据此设计本品的处方。本品为大容量注射剂，处方的主药丹酚为丹参提取物，其有效部位的含量大于80％。并加有氯化钠调节等渗。本品的传统医学理论与现代医学理论分述如下：传统医学理论：味苦，性微寒，善入心及心包经，归心、肝经。功能与主治：（1）具活血化瘀、祛瘀止痛、通脉舒络、扩张血管、增加冠脉血流量，用于心脉瘀阻、血热瘀滞、气滞血瘀之痛症、治疗胸中憋闷、冠心病、心绞痛，亦可用于心肌梗塞、脑梗死等；（2）清心除烦、理气止痛，用于气血瘀滞，心神被扰之心烦、失眠症；（3）消肿止痛，用于关节肿痛、痈疡肿痛及下肢溃烂等。疗效显著。现已成为心血管病患者预防、治疗和保健的常用药物。现代医学理论：丹参的有效成分分为水溶性和脂溶性两部分。本品为丹参水提取物与氯化钠制成的灭菌水溶液，据文献报导[2，3]从丹参水提取物分离出的有效成分除原儿茶醛（Protocatechuicaldehyde）、丹参素（Danshensu）、丹酚酸B（SalvanolicacidB）外，还含有原儿茶酸（Protocatechuicacid），丹酚酸A（SalvianolicacidA），丹酚酸C（SalvianolicacidC），丹酚酸D（SalvianolicacidD），丹参醇B（TanshinolB），咖啡酸（Caffeicacid），迷迭香宁酸（Rosnarinicacid），原紫草酸（Prolithospermicacid），紫草酸（Lithospermicacid）等酚性物质。仅一位中药制成的丹酚注射液就是一付非常项目名称：丹酚及其制剂产业化项目项目计划书[机密文件]第1页总22页3HOHOCH2COOCHCOOHOOHCHCHCOOCCH2COOHHOHOHHOOH大的复方，所表现出来的治疗作用是十几种成分综合作用的效果。早期丹参注射液的质量考核指标以原儿茶醛作为参照物（中国药品生物制品检定所提供）。近年来对丹参素药理活性的研究日益深入，丹参素在丹参各成分中含量较高，化学稳定性也较好，故选择丹参素作为本品含量测定的参照物，目前国家还没有丹参素标准物质。均购自上海医科大学药学院，含量为99.95%(HPLC归一化法)。随着分离纯化技术的日趋成熟和对丹参化学成分的药理活性研究日益深入，丹酚酸B已经能够大量的获得，并作为标准品（由中国药品生物制品检定所提供）。以上三种已知主要成分的结构式、分子式和分子量如下：名称原儿茶醛丹参素丹酚酸B结构式HOHOCHOHOHOCH2CHCOOHOH分子式C7H6O3C9H10O5C36H30O16分子量138.12198.18718.59丹参水溶性成分的药理作用：早期丹参单用或组方治疗月经不调、痛经、经闭、煨硖、产后瘀阻、痛肿疮毒、心烦失眠等病症；随着科学技术发展，对丹参的化学、药理毒理学、制剂学的研究也日趋深入与完善，迄今为止，丹参中已经确认化学结构的成分有54中，其中脂溶性成分占一半以上；研究者已对丹参水溶性成分进行了严格地的药效学、一般药理学、急性毒性、其他安全性和长期毒性等药理毒理学研究，文献还对丹参的抗血栓和保护心肌的作用机制进行了较深入的探讨，结果表明：静脉滴注丹参注射液2分钟后，冠脉血流即开始增加，持续时间达20分钟以上，冠脉血增加达60%；冠脉阻力平均下降54.5%；对左心室收缩压和舒张压有轻度降低作用；对股动脉血流减少1.7%，并显示其血压有不同程度下降，平均达30%。上述结果表明，丹参注射液能有效改善冠脉循环。能使结扎冠状动脉后1～4小时的心电图S-T段抬高的程度减轻，使S-T段恢复至等电线的时间提前，在结扎后第七天S-T段恢复的百分率提高，心率变慢；使血清谷草转氨酶活力增高的幅度降低和高峰时间延迟，并使红细胞电泳率短时变快，显示本品对心绞痛和心肌梗塞等冠心病有良好的疗效。另有文献报道，丹参注射液对心肌毛细血管（即梗塞区毛细血管亚微机构）变化的影响。结果表明：治疗组毛细管损伤显著小于对照组，具有改善心肌微循环的作用，进而达到活血化瘀治疗心肌梗塞；丹参在常压和低压缺氧实验中都能提高缺氧的耐受力，增加冠脉血流，提示本品不但可用于冠心病治疗，也可用于缺血型中风的治疗；项目名称：丹酚及其制剂产业化项目项目计划书[机密文件]第1页总22页4丹参能提高失血性休克的动脉血压，增加心脏的血液供应，改善心肌的能量代谢和收缩性能、使存活率明显提高，休克予后改善；丹参注射液能抗血栓形成，提高血小板和血浆CAMP含量，进而抑制磷酸酯酶和环氧化酶，减少前列腺素过氧化物的生成，激活蛋白激酶，抑制血小板聚集。动物实验亦已证实，具有扩张冠状动脉抑制血小板聚集，降低血浆粘度，加速红细胞流速的作用，从而有利于改善循环和预防血栓的形成，能对抗心肌缺氧时脂质过氧化损伤，保护细胞膜，降低心肌僵硬度，抑制缺血再灌注时心肌细胞凋亡，从而保护缺血心肌，改善脑、肝、肾、前列腺、睾丸、卵巢等器官的循环系统，促进其功能恢复。目前，丹参注射液已成为活血化瘀的一个重要药物之一，具有扩张冠状动脉与增进冠状动脉血流，抑制血小栓聚集，降低血浆粘度，加速红细胞流速，有利于改善微循环和预防血栓形成等许多有益的心血管效应。三十多年的临床应用实践表明，丹参注射液广泛用于治疗冠心病、胸闷、心悸、心绞痛、急慢性心肌梗塞、缺血性脑中风、脑梗塞或中风后遗症等的治疗，取得了较满意的效果，且未见明显毒副作用，受到了普遍的欢迎。3.丹参制剂的特点与现状丹参水提取物制成的小针，经国家批准为“丹参注射液”，经临床应用几十年来，在治疗冠心病、心绞痛等缺血性疾病方面，临床应用取得良好效果，得到了充分肯定。具有抗氧化、抗凝、抗血栓、抗心脑缺血及调节血脂作用，对多种实验性心、肝、肺等组织损伤均有明显的保护作用，具有抗炎、增强免疫功能等多方面的药理活性。临床应用时将多支丹参注射液（2ml:2g丹参）加入到葡萄糖或氯化钠滴注液中供静脉滴注，即每次用量相当于原生药丹参12～16g。目前，丹参制剂的品种较多，但其质量参差不齐，经对全国九家企业上市销售的丹参注射液、滴注液、冻干粉针剂用统一规范的检测方法检测，有效部位量从10毫克到900多毫克不等，严重影响治疗效果，甚至影响患者的健康和生命安全。此外，还有丹参片和丹参滴丸等口服制剂，同样存在质量的参差不齐的状况。4、丹酚的研究几十年来，丹参的提取纯化都是沿用水煮醇沉冷藏的工艺操作，费时费事；质量不稳定，贮存过程中常常出现沉淀；有效部位的含量低，有效成分量占总固体物量仅为5-10%；生产周期很长，设备利用率很低；药材煎煮的水溶液浓缩和冷藏消耗大量的能源；醇沉时用大量的乙醇，增加成本和影响安全生产，老工艺难于实现大规模工业化生产。现工艺采用了新方法和新技术，质量得到了稳定和提高，有效成分量占总固体物量大于80%；革除了水溶液浓缩、醇沉和冷藏；生产周期缩短为原工艺五分之一。使中药丹参的提取及其注射剂的质量提高到一个新的水平，色泽和澄明度得到明显改善，成品质量稳定，使大规模工业化生产成为可能，并按国家对中药注射剂的指项目名称：丹酚及其制剂产业化项目项目计划书[机密文件]第1页总22页5纹图谱的要求，研究了丹参药材、丹酚提取物、丹酚葡萄糖注射液（大容量）、丹酚氯化钠注射液（大容量）、丹酚木糖醇注射液（大容量）、注射用丹酚等的指纹图谱。项目研究总体水平（1）丹酚及其制剂在2003年申报时是按“中药第七类”申报的。根据“药品注册管理办法”中中药第七类的要求，丹酚的药效学、急性毒性、长期毒性、一般药理、血管刺激性、溶血性、和过敏性等全套药理毒理资料由南京医科大学临床药理研究所设计、试验、完成的。（2）丹酚工艺是自行设计、研究的全新工艺，具有很强的新颖性、创造性和实用性。新工艺与长期沿用的水煮醇沉工艺截然不同，药材煎煮的大量水溶液不需要浓缩，直接通过树脂柱，节省了大量的能源；不需要反复醇沉、冷藏、溶剂回收，节省了大量的乙醇，也节省了大量能源、时间大大缩短，提高了劳动效率，也提高设备与厂房的利用率；更为重要的是不用大量的易燃乙醇，大大提高了生产的安全性；该工艺获得的丹酚含有效成分的量占总国体物量大于80%，使纯度提高了近10倍；生产成本明显降低，每生产1千万瓶，可节省成本800万元。丹酚的提取工艺的技术水平、有效部位的提取率、提取物的纯度、产品的色泽与外观、制剂的稳定性、有效部位测定方法的合理性与先进性等诸方面的综合技术指标居国内外领先水平。提取丹酚的新老工艺及其使用的主要设备比较见表1，提取丹酚的新老工艺的主要技术参数比较见表2。表1丹酚提取物新老工艺使用的主要设备比较表工艺过程老工艺设备新工艺提取药材：水=1：24提取罐药材：水=1：24提取罐纯化一次过滤过滤器一次过滤过滤器一次浓缩：去水至原体积的1/50浓缩罐过树脂柱（树脂可重复使用）树脂柱一次醇沉：加95%乙醇至含醇75%分装桶一次冷藏：4-5天冷库二次过滤过滤器二次浓缩：回收醇至原体积的0.7/50浓缩罐二次醇沉：加95%乙醇至含醇85%分装桶