肝肾功能新项目在临床中的应用

Wang-jinsong肝肾功能新项目在临床中的应用河科大一附院检验科朱贺09-3-31世界肾病日国际肾脏病学会（ISN）和国际肾病基金联合会（IFKF）联合提出，将每年3月份的第二个星期四定为“世界肾脏日”（2006年3月9日第一个世界肾脏日）提出：关爱健康，呵护肾脏，及早诊断，积极预防。09-3-31国家调查时间年会人数（万）CKD美国1988－199420－391.5611％日本1999－2000≥251.128％澳大利亚1983－1984≥2010.6011％香港2003≥200.1214％北京2006－200718－461.509％09-3-31北京数据是北京大学肾脏病研究室在北京市18个区县18岁以上长住居民抽查15000多人，CKD患病率为9.3％，而知晓率仅为8.3％（即CKD患者中仅有8.3％知道自己患肾病）中国糖尿病发生率仅次于印度居世界第二，肾衰竭患者中40％由糖尿病引起。中国肾病患者在成年人群中8－9％约1.5亿左右。现状09-3-31慢性肾病（CKD）特点患病率高，知晓率低，合并心血管病率高，死亡率高措施：建立肾功能损伤早期标记物，以期对CKD患者早期诊断，早干预，减少或延缓终末期肾病的发生。2008年慢性肾病教育干预项目“蜻蜓计划”2009年北京市科委科技重大项目“慢性肾病诊治关键技术研究”现状09-3-31我院现有的肾功能检验项目存在的硬伤(一)肾小球早期损伤不灵敏肾脏有强大的贮备能力。肾小球病变时，一部分肾小球破坏，滤过面积减少，肾小球滤过率可明显下降，如余下的肾单位能排出日常机体所产生的尿素和肌酐等代谢产物，血浆中这些物质浓度变化不大。只有当肾小球滤过率下降到正常的50％以下时，血浆中尿素及肌酐浓度才出现增高。肾功能损伤的早期------肾小球滤过率下降—----现有项目不敏感(二)肾小管的早期损伤为空白09-3-31早期肾损伤的检测项目：微量白蛋白（mAlb）、尿转铁蛋白(UTf)、尿Ig、血α1-MG、血CysC尿α1-微球蛋白、尿β2-微球蛋白、尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶（NAG）、尿CysC、尿视黄醇结合蛋白肾小球标记物肾小管标记物09-3-31胱抑素C(CYS-C)视黄醇结合蛋白(RBP)α1微球蛋白β2-微球蛋白尿微量白蛋白早期肾脏损伤标志物09-3-31亦称半胱氨酸蛋白酶抑制剂C，它存在于所有的体液中,其中脑脊液中的浓度最高,尿液中的浓度最低。人体内所有的有核细胞都可以稳定地产生胱抑素C。胱抑素C-----新型的肾损伤标记物09-3-31胱抑素C是半胱氨酸蛋白酶重要的抑制剂,半胱氨酸蛋白酶是一类细胞外基质降解酶.胱抑素C功能•抑制内源性半胱氨酸蛋白酶的活性•参与细胞内、外蛋白水解的调控•保护细胞免受不适当的蛋白酶水解•促进细胞增生、参与炎症反应的生理学特性自由通过肾小球基底膜，在近端的肾小管出现肾小管重新吸收并完全代谢肾小管不分泌分子量低，带正电荷是反映肾小球滤过率的理想内源性指标胱抑素C生物性状09-3-31产生速率恒定，不受年龄、性别及营养状态的影响；自由通过肾小球滤过，无肾小管分泌；在近曲小管能全部被吸收；吸收后被完全降解，不再进入血循环。代谢特点：09-3-31测量方法:免疫透射比浊法此法反应时间短，精密度好，检测范围宽、黄疸、溶血和脂血标本均不受影响。参考值:血cysC0.59-1.03mg/L肾小球滤过功能新指标—胱抑素C09-3-31现状要求胱抑素C肌酐产生恒定√管家基因调控大剂量糖皮质激素时↑甲状腺功能减退/亢进↓/↑√个人相对恒定不同人之间受肌肉含量及饮食影响仅通过肾脏滤过排出√√（√）肾小球滤过率下降时，肾小管分泌可达到30%无重吸收（无重新吸收入血循环）√√肾小管重吸收后被蛋白水解掉√√09-3-31现状胱抑素C肌酐不依赖于肌肉含量√√X肌酐的产生于肌肉代谢直接相关不依赖于年龄、性别√1岁以上即达到成人水平；随年龄的增加反映了肾功能随年龄的下降X儿童时期，肌酐水平随年龄增加；男性＞女性；老年人随着肌肉含量的下降，根据肌酐的水平会高估肾功能状况参考值0.53-0.95mg/L（1岁以上男性和女性）受年龄、性别影响09-3-31研究方向：评估肾小球滤过率（GFR）的高度敏感和特异的指标预后标记物对于慢性肾脏疾病，胱抑素C是全因死亡率的预测因子心血管事件、心衰、卒中、糖尿病的预后标记物现状09-3-311、糖尿病肾病肾脏滤过功能早期损伤的评价2、高血压肾功能损害早期诊断3、肾移植病人肾功能的恢复情况评估4、肝硬化患者中应用5、在肿瘤化疗中的应用6、在甲状腺疾病方面的应用7、在儿童肾脏疾病中的应用胱抑素C的临床应用09-3-31视黄醇结合蛋白(RBP)09-3-31RBP是一种由肝脏合成的低分子量的亲脂载体蛋白，为血液中视黄醇（维生素A）的转运蛋白。RBP广泛分布于人体血液、脑脊液、及其他体液中。视黄醇结合蛋白(RBP)09-3-31生理功能RBP由肝脏合成，血液中RBP主要以视黄醇、前白蛋白结合的复合物形式存在,当复合物中视黄醇与靶细胞结合后，RBP便与前白蛋白分离，游离的RBP可以从肾小球滤过，其中99.9%经肾近曲小管上皮细胞吸收并被分解为氨基酸，供组织利用，尿RBP排泄量甚微。09-3-31临床应用肾脏疾病肝病营养不良其他疾病在甲状腺机能亢进时升高，在维生素A缺乏症、体内锌、铁缺乏及严重感染等疾病以及甲状腺机能低下时RBP降低09-3-31血清RBP在肾脏疾病时升高　各肾脏疾病组sRBP等指标阳性率02040608010012012345678%sRBPUreaCrUA1.肾病综合症2.慢性肾功能衰竭3.慢性肾小球肾炎4.糖尿病性肾硬化5.慢性肾孟肾炎6.紫癜性肾炎7.隐匿性肾炎8.肾结石注:UA（尿酸）Urea（尿素）Cr（肌酐）sRBP（血清视黄醇结合蛋白）09-3-31血清RBP在肾脏疾病时升高糖尿病、高血压患者肾功能指标的阳性率0102030405060sRBPBUNCruAlb%正常对照高血压糖尿病糖尿病合并高血压注:uAlb（尿白蛋白）BUN（血尿素氮）Cr（肌酐）sRBP（血清视黄醇结合蛋白）09-3-31血清RBP在肝脏疾病时降低各类肝病RBP等指标异常阳性率020406080100120急肝慢肝轻慢肝中慢肝重代偿失代偿重肝%RBPPAALB注:Alb（白蛋白）PA（前白蛋白）RBP（视黄醇结合蛋白）09-3-31肾小球标记物微量白蛋白特点分子量69KD、带有负电荷；基本不能通过肾小球滤过。分子筛屏障和电荷屏障微量蛋白尿：微量Alb排出量在30mg--300mg/24h09-3-31微量白蛋白特点健康人的尿中也有极微量：小于20mg/L。肾小球早期损伤的尿中Alb浓度已增加。持续性微量白蛋白尿（30~300mg/24h）。尿白蛋白排泄率在20~200ug/min。蛋白尿大于0.5g/24h，表明已进入临床肾病期。常规试纸法检查不出来。最低检出浓度是200mg/L☺尿液中mAlb对早期肾损伤的重要性。（尿常规的假象）肾小球标记物09-3-31一、微量白蛋白（mAlb）透射浊度法的正常值：24h尿：＜30mg/24h(20mg/L)定时尿：＜20μg/min肾小球标记物09-3-311、早期肾小球微血管病变的客观指标之一。2、糖尿病性肾病的早期诊断。糖尿病患者出现mAlb尿时，在病理组织学上可看到系膜的扩张或有少数结节性病变，及时进行治疗和控制血糖水平，肾损伤是可逆。3、评估糖尿病患者发生肾并发症的危险程度。4、高血压性肾损伤、系统性红斑狼疮肾损伤的早期标志5、妊娠诱发高血压的监测：定期检测妊娠诱发高血压孕妇的尿mAlb有重要意义，持续的mAlb尿常提示妊娠后期发生子痫的危险度较大。mAlb的临床意义09-3-31α1-微球蛋白来源及特点：肝细胞和淋巴细胞产生的糖蛋白；分子量约为30KD；等电点为4.3-4.8；在酸性尿中较稳定、在4℃可稳定1周；电泳时位于α1区带故而得名。肾小球（管）标记物09-3-31α1-微球蛋白来源及特点：分布于各种体液中（血液、尿液、唾液）；以游离型和高分子量结合型两种形式存在；在血液中α1-MG主要以游离型α1-MG、与免疫球蛋白IgA结合形成的α1-MG-IgA、与白蛋白结合形成的α1-MG-A1b三种方式存在，尤以α1-MG和α1-MG-IgA为主。游离型自由通过肾小球滤过膜，在近曲小管几乎全部被重吸收并分解代谢；高分子量结合的则不能通过肾小球滤过；正常人尿液中仅存在游离型，若肾小球滤过膜受损，结合型亦可出现于尿液中。肾小球管记物肾小球（管）标记物09-3-31α1-微球蛋白生理功能:α1-MG的生理功能尚未完全明确，似与体液免疫和细胞免疫均有关系。具有免疫抑制作用，在胎盘中的α1-MG可以保护胎儿不被识别为异体移植物；发现α1-MG-IgA具有抗体的作用。肾小球管记物肾小球（管）标记物09-3-31α1-微球蛋白α１--MG正常值:血清：17.2±4.3mg/L尿液：＜12.5mg/L肾小球管记物肾小球（管）标记物09-3-31临床意义(1)原发性肾脏疾病(2)肾脏移植(3)糖尿病肾病(4)高血压肾病(5)妊娠高血压综合征肾小球管记物α1-微球蛋白09-3-31α1-微球蛋白临床意义⑵肾脏移植发生急性排斥反应时，明显升高；抗排斥治疗有效后，血清α1-MG逐渐降至正常水平；感染时，血清α1-MG水平无明显变化。肾小球管记物肾小球（管）标记物09-3-31α1-微球蛋白临床意义⑶糖尿病肾病测定血清、尿α1-MG，比较其变化差异，可能更有助糖尿病肾病的早期诊断，并在一定程度上判别肾小球或肾小管损害。（球损：血高、尿高？；管损：尿高）球损时，结合型入尿肾小球管记物肾小球（管）标记物09-3-31α1-微球蛋白临床意义⑷高血压肾病长期高血压会引起肾小动脉硬化，导致肾实质缺血、肾小球纤维化、肾小管萎缩等缺血性肾脏损害。尿α1–MG（结合型）在原发性高血压Ⅰ期时就明显升高，敏感性高于尿β2-MG、A1b、IgG等指标。肾小球管记物肾小球（管）标记物09-3-31α1-微球蛋白临床意义（5）妊娠高血压综合征早期发现肾脏损害，及时采取有效措施防止重度PIH的发生，对母婴平安和优生优育有重要意义。血、尿α1-MG测定可用于PIH早期肾脏受损的诊断，并可以作为判断轻、中、重度PIH肾脏损害的重要指标。肾小球管记物肾小球（管）标记物09-3-31一、β2-微球蛋白特点β2m广泛存在于有核细胞表面,尤其富含于淋巴细胞和单核细胞；在免疫应答中起重要作用。通过肾小球滤过后在近曲小管几近全部被吸收。尿PH≤5.5时，尿中酸性蛋白酶的作用β2m迅速降解。降解在膀胱中也会进行。在清晨排尿后弃之,饮水300～500ml,收集1h的全部尿液或采集随时标本;收集24h尿液标本,宜在采集尿标本的前一天,给患者服用碳酸氢钠等碱性药物肾小管标记物09-3-31一、β2-微球蛋白测定参考值血清1.3-2.7mg/L尿液＜0.2mg/L肾小管标记物09-3-31一、β2-微球蛋白临床意义肾小管性蛋白尿的诊断和鉴别诊断；判断肾小管受损的程度；用于鉴别上、下尿路的感染；用于肾脏病的病情观察和疗效估计、判断是否重金属中毒。用于糖尿病肾病早期诊断；肾小管标记物09-3-31一、β2-微球蛋白临床意义肾小球率过功能下降：血β2-MG升高而尿β2-MG正常；肾小管重吸收功受损：血β2-MG正常而尿β2-MG升高；体内某部位产生过多或肾小球和肾小管都受到损伤：。血、尿β2-MG均升高，肾小管标记物09-3-31小结：α1–MG与β2–mGα1–MGβ2–mG来源肝、淋淋、单分子量30kD11.8KD血中状态及特性游离型—自由过膜结合型—不过游离型—过膜肾小管吸收几乎全部几乎全部临床意义评价肾小球（血敏）评价肾小管（尿敏）评价肾小球评价肾小管特点尿中稳定酸性尿中不稳09