从百亿美金药物交替爆发看含氟医药的发展

从两个百亿美元级超级重磅药物的接力爆发看含氟医药的崛起聂强博士阜新达得利化工股份有限公司总经理2017.09.13主要内容•含氟医药的独特性质•含氟医药的两个超级“重磅炸弹”介绍•近5年FDA批准含氟新药•新药：鲁玛卡托及哌马色林介绍2含氟医药的发展•含氟药物是指药物分子中含有氟原子的药物。•含氟医药的研究大概从上个世纪50、60年代起步，距今已有约六七十年的历史，而近三十年则是含氟药物发展的“黄金时期”。•近年来含氟新药占到小分子新药的20%左右，而在农药领域含氟新药占比甚至达到了50%左右。•毋庸置疑，含氟药物的崛起已经初漏端倪，含氟医药的研究和开发已成为一颗冉冉升起的新星。3氟他米特含氟医药的独特性质（1）从药物学上来看，分子中的氟原子常常被认为在原子半径和氢原子有相近，具有模拟效应，常常被用来取代药物分子中的氢原子进行新药研发。（2）氟原子最强电负性——在药物分子与靶点蛋白的作用中，形成“氢键”的结合作用，提高药物的活性。此外，也是由于氟原子的强吸电子性，改变药物的分子的极性或极性取向，从而影响药效。（3）药物引入氟原子后，增加脂溶性，使其更容易穿透细胞膜，可有效增强药物分子的生物利用度。（4）由于氟原子的强吸电子性，可以改变药物的酸碱性。故引入氟原子，除改变药物的活性外可在药物动力学性质和药物制剂上取得一定的改善。（5）含氟药物相比于其他药物而言，由于碳原子和氟原子间的化学键很强，往往可以提高药物的代谢稳定性，使药效更为强劲持久。添加氟原子之后，药物可进入人体血液的浓度更高。含氟药物可以在保证同等药效的前提下，降低服药次数或者降低药剂用量。（6）药物分子引入氟原子之后，还具备识别靶点的差异性，从而进行更有有效的精准治疗。其七，由于缺乏合适的含氟新药研发中间体，很多制药企业往往错失含氟药物分子的发现，从而使得同行可以有绕过专利的新机遇。4含氟超级重磅炸弹药物1—阿托伐他汀立普妥（英文商品名为Lipitor，通用名为阿托伐他汀钙片）是由辉瑞公司研发的降脂药。主要适应症为：高胆固醇血症以及冠心病危症（如：糖尿病，症状性动脉粥样硬化性疾病等）合并高胆固醇血症或混合型血脂异常的患者。5年度20042005200620072008200920102011全球销售额（亿美元）106.8129.7136.7136.5136.612311895.771997年全球上市，7年后全球销售额超过100亿美元，连续保持了7年，指导2011年专利到期后，销售额才逐渐下降。近几年辉瑞的的立普妥销售额基本在20~30亿美元水平，但加上全球其他仿制药的销售额，其全球销售额仍有几十亿美元的水平。含氟超级重磅药物2—索非布韦系列（吉X代）6索非布韦，英文名Sofosbuvir，商品名Sovaldi，是吉列德公司开发用于治疗慢性丙肝的新药。索非布韦于2013年12月6日经美国FDA批准在美国上市，2014年1月16日经欧洲药品管理局（EMEA）批准在欧盟各国上市。上市当年销售额达到103亿美元，并在后续陆续推出2~4代复方产品。2014年Sovaldi（吉一代，API：索非布韦）2015年Harvani（吉二代，API：索非布韦+雷迪帕韦复方）2016年Epclusa（吉三代，API：索非布韦+韦帕他韦复方）2017年Vosevi（吉四代，API：索非布韦+韦帕他韦+Voxilaprevir复方），含氟超级重磅药物2—索非布韦系列(吉X代)表12014~2016年“三代”吉列德索非布韦系列丙肝药物销售额吉一代（索非布韦）吉二代（Harvani）吉三代（Epclusa）合计（亿美元）2014年103--103.02015年52.76138.64-191.42016年40.0190.8117.52148.3图3雷迪帕韦分子结构M.W.=889.0图4Voxilaprevir分子结构M.W.=868.97近五年（2012~2016）FDA批准的含氟新药•最近五年（2012~2016年）•批准新药数：174•小分子药物：133•含氟药物：38•含氟新药占小分子药物的比例平均值：28.57%表2近5年FDA批复新药统计数据表820122013201420152016总计批复新药总数3927414522174小分子药物3123323215133含氟药物681110338含氟新药比例19%35%34%31%20%29%近5年FDA批复含氟新药一览表药物通用名/商品名研发公司批准年份适应症CAS号抗肿瘤药物Regorafenib/Stivarga拜耳2012转移性结直肠癌755037-03-7Dabrafenib/Tafinlar葛兰素史克2013基因突变且不能切除的黑色素瘤1195765-45-7Trametinib/Mekinist葛兰素史克2013BRAFV600V600K突变的黑色素瘤871700-17-3Afatinib/Gilotrif勃林格殷格翰2013转移性NSCLC850140-72-6Idelalisib/Zydelig吉列德科技公司2014血液肿瘤870281-82-6Olaparib/Lynparza阿斯利康2014晚期卵巢癌763113-22-0Sonidegib/Odomzo诺华2015晚期基底细胞癌956697-53-3LonsurfTaihoPharma2015难治转移性结直肠癌70-00-8Cobimetinib/Cotellic基因泰克2015晚期黑色素瘤934660-93-2RucaparibClovisOncology2016胰腺癌459868-92-9抗感染药物Emhiva*吉利德2012HIV感染143491-57-0Dolutegravir-sodiumViiv-Healthcare2013抗HIV-1病毒的联合用药1051375-19-9Sofosbuvir/Sovaldi吉列德2013慢性丙型肝炎1190307-88-0Harvoni*吉列德2014基因1型慢性丙肝感染1190307-88-0/1256388-51-8Tedizolid-phosphateCubist-Pharms2014急性细菌性皮肤和皮肤结构感染856867-55-5Finafloxacin/XtoroAlcon-Res-Ltd2014急性外耳道炎209342-40-5Tavaborale/KerydinAnacor-Pharms2014趾甲感染174671-46-6Isavuconazole/Cresemba安斯泰来制药公司2015侵袭性曲霉病和侵袭性毛霉病241479-67-4Genvoya*吉列德科技公司2015HIV-1感染697761-98-1/143491-57-09近5年FDA批复含氟新药一览表（续）药物通用名/商品名研发公司批准年份适应症CAS号其他药物Teriflunomide/Aubagio赛诺菲2012复发型多发性硬化症108605-62-5Tafluprost/Zioptan默克2012眼内压升高的开角型青光眼患者209860-87-7Florbetapir/AmyvidAvidRadio2012阿尔茨海默β-淀粉样蛋白斑块的显影剂956103-76-7Ponatinib/IclusigAriad2012慢性粒细胞白血病943319-70-8Canagliflozin/InvokanaJohnson2013型糖尿病成人患者842133-18-0BreoEllipta葛兰素史克2013COPD397864-44-7Tiociguat/Adempas拜耳2013肺动脉高压625115-55-1Vorapaxarsulfate默克2014心肌梗死或血栓性心血管事件705260-08-8Efinaconazole/JubliaDowPham2014脚趾灰指甲164650-44-6Akynzeo*HelsinnHealthcare2014防止癌症患者化疗时出现恶心和呕吐290297-26-6Florbetaben/NeuraceqPiramalImaging2014造影剂，用于疑似阿尔茨海默病患者进行PET成像902143-01-5Sulfurhexafluoridelipid/LumasonBracco2014造影剂，用于难以用超声波看到心脏超声影像（超声波心动图）的患者Cangrelor/KengrealMedicinesCompany2015血小板聚集163706-06-7Orkambi(Lumacaftor+Ivacaftor)Vertex201512岁及以上携带F508del突变的囊性纤维化患者936727-05-8Flibanserin/Addyi勃林格殷格翰2015用于提高女性性欲167933-07-5Rolapitant/VarubiTesaro2015化疗诱发的恶心及呕吐552292-08-7Patiromer/VeltassaRelypsa2015高钾血症1208912-84-8Pimavanserin阿卡迪亚2016帕金森706779-91-1FluciclovineF18BlueEarthDiagnostics2016前列腺癌诊断222727-39-110鲁玛卡托（Lumacaftor)•2015年FDA批准新药Orkambi（Lumacaftor200mg/Ivacaftor125mg）活性成分之一。•化学名：3-[6-[[[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧戊环-5-基)环丙基]羰基]氨基]-3-甲基-2-吡啶基]苯甲酸。•分子量:452.41•CASNo:936727-05-8•2015年被FDA批准罕见病治疗用药。用于12岁及以上年龄携带F508del突变的囊性纤维化的患者。11鲁玛卡托的合成路线126-氯-5-甲基吡啶-2-胺（化合物1）与3-(叔丁氧基羰基)-苯硼酸（化合物2）通过Suzuki偶联合成3-(6-氨基-3-甲基吡啶-2-基)-苯甲酸叔丁酯（化合物3），化合物3再与1-(2,2-二氟-苯并[1,3]二氧代l-5-基)-环丙甲酰氯（化合物4））缩合生产鲁玛卡托。化合物1,2,4为鲁玛卡托的三个关键中间体。Lumacaftor关键含氟中间体合成路线13哌马色林合成路线哌马色林(pimavanserin，化合物16)，化学名为1-(4-氟苄基)-3-(4-异丁氧基苄基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲，为非多巴胺神经递质类似物，可以选择性阻断5-羟色胺2A受体而不影响多巴胺的作用，用于治疗帕金森病精神症状。哌马色林由阿卡迪亚制药公司原研，2016年5月获FDA批准上市。14哌马色林的合成路线丙烯酸甲酯与甲胺经Michael加成、Dieckmann环合、脱羧得N-甲基-4-哌啶酮（化合物13），再与对氟苄胺（化合物14）经还原氨化反应得(4-氟苄基)-(1-甲基哌啶-4-基)胺（化合物15）；同时对羟基苯乙酸经酯化、亲电取代反应和水解得4-异丁氧基苯乙酸，以三乙胺为碱、乙腈为溶剂，经Curtius重排反应得1-异丁氧基-4-(异氰酸基甲基)苯(化合物10)，不经精制，直接与化合物10反应，并经成盐精制和重结晶纯化得哌马色林。该路线操作简便，更适合工业化生产。化合物10,13,14为哌马色林的三个关键中间体。15COOHOHCH3OH,浓H2SO480oCCOOCH3OHBrCOOCH3ODMF,K2CO3,80oCCOOHONCOO1.NaOH/H2O回流2.HClTEADPPA,CH3CNCH3NH2CH3OH，室温OOCH3NCOOCH3COOCH31.CH3ONa,甲苯2.浓HCl，回流CH3NONaBH(ACO)3,CH3OHFNH2FH3CNNHCH3CN，室温10FH3CNNNHOO678910121314151611总结•自然界中天然存在的有机含氟化合物是稀缺的（≤20种），含氟化合物主要通过化学方法来合成。含氟药物的出现，填补了自然界的空白，增加了药物开发的数量和空间，为许多新型病症的治愈提供了可能。•含氟药物品种已经在各个领域取得快速发展：–抗肿瘤类药物（治疗恶