6.现场核查稽查视察实战案例分析

现场核查/视察/稽查实战案例分析Vango18-Jan-20181•生物等效性和PK案例2•II-III期临床试验案例3•肿瘤项目稽查、视察案例4•现场核查经验总结声明•本次培训相关内容供参考•最终执行需要满足临床试验相关法律法规、公司SOP、稽查、视察以及一些研究中心的提出等要求•相关案例是在实际工作中遇到的情况进行分享，只为给大家最直观的理解总局关于开展2017年医疗器械临床试验监督抽查工作的通告（2017年第103号）CFDA根据2017年重点工作安排，按照“双随机一公开”的原则，组织开展在审医疗器械注册申请中的临床试验数据真实性、合规性监督检查，查处临床试验违法违规行为，并将监督检查情况和处理结果向社会公布。现将有关事项通告如下：•检查范围:CFDA在审注册申请中2017年6月1日前开展的临床试验项目；•检查程序:CFDA将于2017年7月下旬组成检查组。现场检查实施前，将以书面形式通知相应的临床试验机构、注册申请人（代理人）以及临床试验机构和注册申请人（代理人）所在地的省级食药监局。临床试验机构和注册申请人（代理人）所在地的省级食药监局各选派一名观察员参与现场检查，协调现场检查工作。•检查结论按照以下判定原则进行判定：（一）有以下情形之一的判定为存在真实性问题：1.注册申请提交的临床试验资料与临床试验机构保存的相应临床试验资料不一致的；2.临床试验数据不能溯源的；3.受试产品/试验用体外诊断试剂或试验用样本不真实的。（二）未发现真实性问题，但临床试验过程不符合医疗器械相关规定要求的，判定为存在合规性问题。（三）未发现真实性和合规性问题的，判定为符合要求。对存在真实性问题的，依据《中华人民共和国行政许可法》《医疗器械监督管理条例》《医疗器械注册管理办法》《体外诊断试剂注册管理办法》等相关规定进行处理。对仅存在合规性问题的，综合评价注册申请资料和监督检查发现的问题，作出是否批准注册的决定。前言5前言药物临床试验数据现场核查要点6生物等效性和PK试验案例分析案例1.计划采血时间替代实际采血时间，没有采血者签名。2.血样采集记录缺失，离心过程缺失，冰箱保存记录不完整，样本从科室转移到中心实验室无交接记录。3.科室半年入组20几个受试者，均是一个研究者在操作，包括发药采集血样入组随访受试者。4.患者某次采血单出现2份，日期相同，时间不同，但血样运输只有一份，另一份血样不知去向？二、人体生物等效性(BE)/人体药代动力学(PK)试验数据现场核查要点——专有内容1.BE、PK生物样本检测部分（检测数据的真实完整性为重点）5.1具备与试验项目相适应实验室检测设备与条件：5.1.1分析测试的关键实验设备、仪器应有相关维护记录。5.1.2*遵循《药物I期临床试验管理指导原则》(试行),2011年12月2日以后的试验项目须开启源计算机（采集原始数据的计算机）和工作站的稽查系统。5.2生物样本检测实验过程记录的真实完整性：5.2.1生物样本检测实验须有完整的原始记录（包括实验单位、人员、日期、条件及实验结果等）；核实记录的完整和原始性。5.2.2*生物样本分析方法学确证的原始数据与总结报告一致。5.2.3*核查血药浓度数据与对应标准曲线计算的一致性；现场重新计算用以核实试验数据的真实性。5.3生物样本的管理轨迹可溯源：5.3.1*生物样本有接收、入库、存放的原始记录，且记录完整（含样本标识、数量、来源、转运方式和条件、到达日期和到达时样本状态等信息）5.3.2贮存的生物样本有领取、存入的原始记录。5.3.3在规定期限内，该项目保存的生物样本留样及其原始记录；核查留存生物样本的实际数量及记录的原始性。7生物等效性和PK试验案例分析——样本1.案例：血样采集后中本在医院留存但无任何温度记录，采集样本时间距离中心实验室接收样本时间有的是几天，有的是几十天，甚至半年。2.案例：血样温度记录连续一年均是同一个研究护士每天进行记录，而笔迹很多不一致的地方。核对排班表护士并不是每天都在。甚至核查该人员在某一段时间外出培训。1.委托研究3.1其他部门或单位进行的研究、检测等工作，是否有委托证明材料。委托证明材料反映的委托单位、时间、项目及方案等是否与申报资料记载一致。被委托机构出具的报告书或图谱是否为加盖其公章的原件。对被委托机构进行现场核查，以确证其研究条件和研究情况。2.6临床试验的生物样本采集、保存、运送与交接记录：2.6.1*生物样本采集、预处理、保存、转运过程的各环节均有原始记录；追溯各环节记录的完整性和原始性。2.6.2血样采集时间与计划时间的变化与总结报告一致。2.6.3根据化学药品性质需进行特殊处理的生物样本采集、预处理应在方案中有规定，且原始记录与方案要求一致。•场地设施不足：生物等效性试验床位配备不足•中心实验室样品：放置时间超过样品在该条件下的稳定时间；样品运输过程中无温控记录；检测报告单上无检测人和复合人的签名；样品报告时间与样品接收间隔数天；样品被连续转包导致检测周期过长等。•采血时间点：采血时间偏离试验方案；文件记录时间点存在操作不可能性；•试验用药品：参比制剂的包装规格和药片外观与试验制剂完全一致；直接将试验制剂用作参比制剂，造成两者等效的假象•仪器设备：仪器还未购买就有了检测数据；缺乏生物样本预处理、保存、转运以及LC-MS/MS、离心机使等关键部分的记录；•原始数据：样本分析过程记录原始记录缺失，相关记录为事后整理补充图谱文件与血样没有关联性，两者之间的联系可随意更改且无法追溯；部分报告数据与原始图谱计算所得数据不一致，选择性使用数据生物等效性和PK试验案例分析案例：申报资料总结报告中的描述“无不良事件发生”，但原始记录/CRF表以及机构存档的总结报告均显示有“12名受试者发生20次与试验药物可能相关的不良事件”•生物等效性和PK试验案例分析10II期-III期临床试验典型案例6.1核查原始数据、统计分析和总结报告与锁定的数据库一致性：6.1.1*数据库锁定后是否有修改及修改说明；核实和记录无说明擅自修改的数据。6.1.2*锁定数据库的入组、完成例数与实际发生的入组、完成例数对应一致；核实和记录不一致的例数。6.1.3*核查锁定数据库与CRF和原始病历记录的主要疗效指标及安全性指标一致性(如有修改需进一步核查疑问表的修改记录)；记录检查例数和擅自修改的数据。6.1.4核对统计报告例数与锁定数据库的一致性。6.1.5核对总结报告例数与锁定数据库的一致性。三、Ⅱ、Ⅲ期临床试验数据和疫苗临床试验数据现场核查要点——专有内容1.Ⅱ、Ⅲ期临床试验/疫苗临床试验部分（以数据库的真实性为重点）11II期-III期临床试验典型案例——伦理1.临床试验条件与合规性（含各方在临床试验项目中职责落实）1.1*临床试验单位承担药物临床试验的条件与合规性：1.1.1临床试验须在具有药物临床试验机构资格的医院内进行（含具有一次性临床试验机构资格认定的批件），落实临床试验条件是否支持试验项目实际的实施过程。1.1.2具有合法的《药物临床试验批件》。1.1.3核对项目开始实施时间与国家食品药品监督管理总局《药物临床试验批件》时间相符性。1.2伦理审查批件及记录的原始性及完整性：1.2.1有出席伦理审查会议的签到表和委员讨论的原始记录。1.2.2委员表决票及审查结论保存完整且与伦理审批件一致。1.3临床试验合同经费必须覆盖临床试验所有开支（含检测、受试者营养/交通费补贴、研究者观察费等）。1.4申办者/合同研究组织（CRO）按照药物临床试验管理规范（GCP）原则、方案及合同承担相应职责的文件和记录（如合同或方案中规定的项目质量管理责任及监查、稽查相关记录等）。1.案例：快审审查记录只有伦理秘书签字？伦理会议审查未见审查讨论内容？分中心伦理批准的方案版本日期和组长单位批准的不一致？案例：•XX军队医院药物临床伦理委员会委员人数11名，外单位人员2名，一名为本院退休职工，退休后再街道工作。一名为本院转业干部为律师。（伦理审查指导原则第五条：…….以及独立于研究/试验单位之外的人员。GCP：非科学专业人员、非临床试验单位人员）•XX医院药物临床伦理委员每年审查试验项目一百多项，机构办秘书同伦理委员秘书同为一人，该伦理委员会每年审I期试验三十多项，委员中无药学人员。案例分析——伦理•伦理委员的组建原则要求–多元化特点（委员类别、性别、专业背景、科学非科学）–委员数量至少5人–最少到会委员人数应超过半数成员，并不少于五人。到会委员应包括医药专业、非医药专业，独立于研究/试验单位之外的人员、不同性别的人员。–任命文件？–非医药类人员、法律专家是否有？–办公室条件、独立档案保存案例分析——伦理有出席伦理审查会议签到表和委员讨论原始记录签到表可以通过伦理批件查看，核查签到表人数和组成是否符合GCP委员讨论的原始记录属于伦理委员会内部文件并且不一定可提供监查员查看，CRA可与相关负责人确认并留下记录：经与xx确认，委员讨论的原始记录为伦理会内部文件，已确认按照规定保存完整。案例分析——伦理第五十七条申请人提出药物临床试验申请前，应将药物临床试验方案交由拟开展药物临床试验的组长单位的机构伦理委员会或委托区域伦理委员会审查批准。经药物临床试验组长单位或区域伦理委员会审查批准后，其他成员单位应认可审查结论，不再重复审查临床试验方案。密切关注：10月23日总局办公厅公开征求《药品注册管理办法（修订稿）》意见案例分析——伦理伦理会关注文件–受试者利益（补助、采血或者额外医疗操作、保险、赔偿）–隐私、弱势群体–试验可行性–招募手段案例：某非干预临床试验，患者为ICU重症患者，无需进行访视和任何额外临床干预，进行已产生临床数据收集，伦理会提出需要交通补助或者补偿？案例分析——伦理招募广告–宣称或暗示试验药物安全、有效或者可以治愈疾病–或者是优于或等于目前上市药物或治疗–强调受试者可以免费医疗或费用补偿，黑体字等方式说明补偿费用–使用名额有限，即将截止或者立即联系等文字–使用包含强制、引诱或者鼓励性质的图表、图片、文字案例分析——伦理18案例分析——真实性、完整性1.案例：基线期实验室检查报告时间晚于随机入组首次服药时间？2.案例：符合排除标准入组的受试者，未剔除而纳入符合方案集？3.实际筛选人数为205，总结报告中描述为196？1.临床试验部分（以研究数据的真实完整性为关注点）2.1受试者的筛选/入组相关数据链的完整性：2.1.1*申报资料的总结报告中筛选、入选和完成临床试验的例数与分中心小结表及实际临床试验例数一致，若不一致须追查例数修改的环节。2.1.2*方案执行的入选、排除标准符合技术规范（如实记录体检、血尿常规、血生化、心电图等详细内容），其筛选成功率为多少？（含有证据的初筛受试者例数）。2.1.3*受试者代码鉴认表或筛选、体检等原始记录涵盖受试者身份鉴别信息（如姓名、住院号/门诊就诊号、身份证号、联系地址和联系方式等），由此核查参加临床试验受试者的真实性。2.1.4对受试者的相关医学判断和处理必须由本机构具有执业资格的医护人员执行并记录，核查医护人员执业许可证及其参与临床试验的实际情况。2.1.5受试者在方案规定的时间内不得重复参加临床试验。19•案例分析——知情1.案例：受试者签署的临床试验知情同意书笔迹和住院病历中签署的部分文件不一致？（注意化疗、手术同意知情）2.案例：受试者既不是文盲也不是无行为能力或限制行为能力，知情同意书上法定代理人由儿子签署，见证人由女儿签署？3.研究者同时作为受试者。2.2知情同意书的签署与试验过程的真实完整性：2.2.1已签署的知情同意书数量与总结报告中的筛选和入选病例数一致。2.2.2所有知情同意书签署的内容完整、规范（含研究者电话号码，签署日期等）。2.2.3知情同意签署时间不得早于伦理批准时间，记录违规例数。2.2.4*知情同意书按规定由受试者本人或其法定代理人签署（必要时，多方核实受试者参加该项试验的实际情况）。•知情同意日期晚于研究相关操作和检查日期•签署知情同意版本错误（版本真确，内容不一致）•患者有完全行为能