作用机制- A+策略从理论到实践

抗血管生成的A+策略——从理论到实践血管依赖性理论的提出1Ferrara.NatRevCancer2002;2Folkman.NEJM1971;3Senger,etal.Science19834FerraraandHenzel.BiochemBiophysResCommun1989最初描述血管生成DrJohnHunter一些德国病理学家观察到部分人类肿瘤高度血管化,从而提出新生血管可能在肿瘤进展中重要致病作用1里程碑的发表:JudahFolkman提出肿瘤生长是血管依赖性的2178718001971血管生成是肿瘤生长转移中最基本的因素肿瘤无血供，仅靠弥散获取营养时，体积不超过2mm3，处于静息期肿瘤细胞分泌大量血管生成因子，促使供应肿瘤的血管生成拥有血供的肿瘤迅速生长并可发生侵袭、转移肿瘤血管生成对肿瘤生长、转移起到十分重要的作用Ferrara,Henzel.BiochemBiophysResCommun1989;Folkman.NEJM1971从静息到侵袭性生长：肿瘤的“血管生成开关”血管生成开关的打开导致血管化未发生血管生成时血管生成开关打开后打开“血管生成开关”血管生成开关：肿瘤开始过表达促血管生成因子（如VEGF）的时刻促血管生成因子，如VEGF、bFGF、IL-8等抗血管生成因子，如血小板反应素、血管他汀、干扰素等打开“血管生成开关”血管生成开关：肿瘤开始过表达促血管生成因子（如VEGF）的时刻促血管生成因子，如VEGF、bFGF、IL-8等抗血管生成因子，如血小板反应素、血管他汀、干扰素等肿瘤血管生成非常复杂：多种细胞和因子牵涉其中Ferrara,etal.Nature;438(7070):967–74,copyright2005血管生成的研究进展确认了首要调控因子VEGF1Ferrara.NatRevCancer2002;2Folkman.NEJM1971;3Senger,etal.Science19834FerraraandHenzel.BiochemBiophysResCommun1989Dvorak发现了VEGFFerrara确立了VEGF的重要地位Ferrara确认了第一个VEGF受体198319891992VEGF也称为VEGF-A，与VEGF受体-2结合，刺激内皮细胞的生长，是血管形成的关键因子同型二聚体糖蛋白，分子量45,000道尔顿VEGFVEGF家族及其受体VEGF家族成员功能受体VEGF（VEGF-A）血管生成、血管维持VEGFR-1、VEGFR-2、神经纤毛蛋白-1VEGF-B尚不明确VEGFR-1VEGF-C淋巴管生成VEGFR-2、VEGFR-3VEGF-D淋巴管生成VEGFR-2、VEGFR-3VEGF-E（病毒因子）血管生成VEGF-2PIGF血管生成、炎症VEGF-1、神经纤毛蛋白-1VEGF与肿瘤•VEGF在许多肿瘤中过度表达：肺癌、甲状腺癌、乳腺癌、胃癌、结肠癌、肾癌、膀胱癌、子宫癌、胶质瘤、血管瘤、中枢神经系统肿瘤等•肿瘤的VEGF高表达和微血管密度（MVD）与肿瘤进展或预后不佳之间存在密切关系•循环VEGF水平（主要是肿瘤分泌来源的VEGF）是判断肿瘤状态的一种监测手段•VEGF诱导形成的肿瘤血管是异常的：易漏和扭曲，不成熟MichiY.etal.OralOncol,2000;36:81-88.;ParkYNetal.ArcgPatholLabMed,2000;124:1061-1065.;ZhangHTetal.BrJCancer2000;83:63-68.;ShetaEAetal.JNatlCancerInst,2000;92:1065-1073.;NagyJA,VasileE,FengD,etal.JExpMed,2002,196(11):14972-1506.通透性异常增高的肿瘤血管结构扭曲紊乱的不成熟肿瘤血管网VEGF参与肿瘤生长的整个过程Folkman.In:Cancer:PrinciplesandPracticeofOncology2005;Relf,etal.CancerRes1997;Hanrahan,etal.JPathol2003;4.Fontanini,etal.ClinCancerRes1997VEGFVEGFbFGFTGFb-1VEGFbFGFTGFb-1PIGFVEGFbFGFTGFb-1PIGFPD-ECGFVEGFbFGFTGFb-1PIGFPD-ECGFPleiotrophin抗VEGF及其受体系统的药物策略VEGFVEGF受体-2抑制VEGF的抗体(贝伐珠单抗)抑制VEGF受体的抗体可溶性VEGF受体(VEGF-TRAP)抑制VEGF受体的小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)–P–PP–P––P–PP–P––P–PP–P–淋巴血管形成血管形成贝伐珠单抗—人源化的鼠A4.6.1抗体•重组人源化单克隆抗VEGF抗体•含93%人源化成份和7%鼠源成份•精确抑制VEGF，抑制血管生成1PrestaLG,etal.CancerRes1997;57:4593–9贝伐珠单抗–P–PP–P–VEGFX阻断肿瘤细胞的生长、增殖、迁移、存活信号转导通路X临床前模型中：治疗后1天，管腔关闭，血流减少，内皮细胞凋亡抗VEGF治疗的效应：使现有血管退化1Baluk,etal.CurrOpinGenetDev20052ReproducedwithpermissionofCancerResearchfromTongetal.2004;64:3731-3736;permissionconveyedthroughCopyrightClearanceCenter,Inc.3Inai,etal.AmJPathol2004;4Erber,etal.FASEBJ2004*Anti-VEGFagents:VEGF-TrapandAG013736临床研究中，贝伐珠单抗治疗的肾癌患者肿瘤微血管密度显著降低MVD在肿瘤中，VEGF的高水平使血管渗透性过高、组织间压增高，导致化疗药物递送效率降低，疗效受限*Anti-VEGFagents:VEGF-TrapandAG013736抗VEGF治疗的效应：使存活血管正常化抑制VEGF使肿瘤血管系统的细胞内间隙、空洞和芽生减少，周皮细胞连接更紧密，血管形状更规则贝伐珠单抗治疗后，肿瘤内化疗药物浓度增加了46%*Inapreclinicalmodel.References:1.WillettCGetal.NatMed.2004;10:145-147.2.WildiersHetal.BrJCancer.2003;88:1979-1986.CPT-11（A）治疗前：高度血管化的肿瘤切面可见肿瘤细胞（绿色）和内皮细胞（红色）（B）抗VEGF治疗6周后，可在肿瘤中观察到血管退化，坏死区域增加（C）中止抗VEGF治疗后3周，高度血管化肿瘤区域再次形成。箭头表示肿瘤内基质束的血管•临床前证据提示：血管系统在VEGF抑制消除的2-3周内再次出现生长•抑制VEGF可阻止肿瘤进一步生长和微转移所必需的血管再形成过程*Anti-VEGFagents:VEGF-TrapandAG013736抗VEGF治疗的效应：抑制血管的新生和再生•贝伐珠单抗精确抑制VEGF贝伐珠单抗独特的作用机制•持续抑制肿瘤生长和转移早期效应持续效应肺癌一线治疗卵巢癌一线治疗结直肠癌一线治疗乳腺癌一线治疗基于显著的临床获益，贝伐单抗已经并继续在多种肿瘤中获得一线治疗适应症的批准贝伐珠单抗的抗血管生成策略取得广泛临床获益OSIFL+安慰剂:15.6个月IFL+贝伐珠单抗:20.3个月HR=0.66p0.001OS（腺癌）CP:10.3个月CP+贝伐珠单抗:14.2个月HR=0.69PFSPac5.9个月Pac+贝伐珠单抗:11.8个月HR=0.60p0.001PFSCP:10.3个月CP+贝伐珠单抗:14.1个月HR=0.72p0.0001贝伐珠单抗使肿瘤治疗的A+策略成为现实贝伐珠单抗联合抗细胞增殖使肿瘤药物治疗的A+策略成为现实获得了超越传统的A+疗效•更广泛肿瘤类型中的应用卵巢癌、黑色素瘤、头颈部肿瘤、胃癌、前列腺癌、肝癌、宫颈癌等的临床研究在进行中•更多治疗领域的应用肺癌的辅助治疗、新辅助治疗、维持治疗•新的疗效评估方法抗血管生成治疗与化疗不同的独特作用机制空洞化现象•生物标志物循环因子肿瘤因子影像学因子贝伐珠单抗治疗的展望总结“A+策略”成为肿瘤药物治疗的新核心策略：不仅针对肿瘤细胞，同时针对肿瘤血管，全方位地打击肿瘤贝伐珠单抗精确抑制VEGF的作用机制使A+策略成为现实大量临床研究和临床实践证实，A+方案为多种肿瘤患者带来优异的A+效果和生存获益贝伐珠单抗为权威指南推荐，在欧美已经获得转移性结直肠癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、肾癌、脑胶质瘤和卵巢癌适应症抗血管生成治疗已成为肿瘤治疗不可或缺的部分，大量研究正在探索新的制剂、新的治疗领域和适应证谢谢!