51-主要组织相容性复合体

第五章主要组织相容性复合体Chapter8majorhistocompatibilitycomplex,MHC主要内容掌握内容MHC、HLA的基本概念HLA复合体的基因组成理解内容HLA分子的结构、分布与功能了解内容HLA遗传特征MHC在医学上的意义基本概念基本概念移植排斥反应SkinfromaninbredmousegraftedontothesamestrainofmouseSkinfromaninbredmousegraftedontoadifferentstrainofmouseACCEPTEDREJECTEDInbredmousestrains-allgenesareidenticalTransplantationofskinbetweenstrainsshowedthatrejectionoracceptancewasdependentuponthegeneticsofeachstrain基本概念引起排斥反应的抗原→移植抗原（组织相容性抗原）•主要组织相容性抗原:引起快而强的排斥反应•次要组织相容性抗原:引起弱而慢的排斥反应基本概念主要组织相容性抗原系统的编码基因群→MHC主要组织相容性复合体（MHC）：是一群紧密连锁的基因群，它所编码的抗原可引起快而迅速的排斥反应，并在免疫应答和免疫调节中起重要作用。各种哺乳动物都拥有MHCH-2复合体小鼠的主要组织相容性复合体（MHC）存在于17号染色体的一组紧密连锁的基因群编码小鼠主要组织相容性抗原（H-2抗原）H-2抗原小鼠的主要组织相容性抗原（MHC分子）HLA复合体人类的主要组织相容性复合体（MHC）位于第6号染色体的一组紧密连锁的基因群编码人类的主要组织相容性抗原（HLA）HLA（humanleukocyteantigen，人类白细胞抗原）人类的主要组织相容性抗原分布在人体所有有核细胞表面首先发现于白细胞表面，且白细胞是进行此类抗原研究的最适宜材料来源基本概念MHC指的是一群基因HLA指的是蛋白质分子就人类而言MHC=HLA复合体MHC分子=HLAHLA基因复合体位于人第六号染色体短臂，全长3600-4000kb，239个基因座位，128个功能基因。第一节MHC的基因定位及结构第一节MHC的基因定位及结构经典HLA基因：HLAⅠ类基因包括B、C、A三个座位，编码HLA-I类分子。HLAⅡ类基因包括DP、DQ、DR三个亚区，编码HLA-Ⅱ类分子。免疫功能相关基因：补体成分基因C2、C4A、C4B、Bf等基因抗原提呈相关基因LMP、TAP基因等非经典HLAⅠ类基因HLA-E、F、G，MICA/B等炎症相关基因TNF基因家族等HLA基因的命名HLA-DRB1*15:01DRB1：基因座位DR15：相应主型01：相应亚型第二节HLA的结构、分布与功能抗原肽结合槽一、分子的结构23112122微球蛋白I类分子II类分子抗原肽HLA和抗原肽的相互作用HLA和抗原肽的相互作用HLA和抗原肽的相互作用一、相互作用的分子基础锚定位：抗原肽与某一特定HLA分子的发生结合的位置。锚定残基：抗原肽与某一特定HLA分子的结合起决定性作用的特殊氨基酸残基。能和同一HLA分子结合的一系列抗原肽其锚定位和锚定残基往往相同。HLA和抗原肽的相互作用（1）相互作用的分子基础HLA和抗原肽的相互作用（2）抗原肽和MHC分子相互作用的特点专一性包容性赋予种群适应多变的环境条件HLA和抗原肽的相互作用二、分布情况第二节HLA的结构、分布与功能第二节HLA的结构、分布与功能三、生物学功能参与抗原加工和提呈—启动免疫应答HLAⅠ类分子递呈内源性抗原供CD8+T细胞识别HLAⅡ类分子递呈外源性抗原供CD4+T细胞识别三、生物学功能形成MHC限制性第二节HLA的结构、分布与功能T细胞与APC或靶细胞相互作用时，必须识别相应MHC分子结合递呈的抗原肽T细胞限制性识别三、生物学功能参与免疫应答的遗传控制与调节第二节HLA的结构、分布与功能Example:IfMHCXwastheonlytypeofMHCmoleculePopulationthreatenedwithextinctionSurvivalofindividualthreatenedPathogenthatevadesMHCXMHCXXExample:IfeachindividualcouldmaketwoMHCmolecules,MHCXandYImpactontheindividualdependsupongenotypePathogenthatevadesMHCXMHCXXMHCXYPopulationsurvivesMHCYYbuthassequencesthatbindtoMHCYExample:IfeachindividualcouldmaketwoMHCmolecules,MHCXandY……andthepathogenmutatesPopulationthreatenedwithextinctionSurvivalofindividualthreatenedPathogenthatevadesMHCXbuthassequencesthatbindtoMHCYMHCXXMHCXYMHCYYThenumberoftypesofMHCmoleculecannotbeincreasedadinfinitum….untilitmutatestoevadeMHCYYRYRXYXXXXRXYRYXRYYRYYXRXRXRYRFrom2MHCtypesand2variants…….10differentgenotypesVariantsofeachtypeofMHCmoleculeincreasetheresistanceofthepopulationfromrapidlymutatingornewlyencounteredpathogenswithoutincreasingthenumberoftypesofMHCmoleculeVariantMHCmoleculesprotectthepopulationPathogenthatevadesMHCXandYMHCXYMHCXXMHCYYMHCXXRMHCYYR…butbindstothevariantMHCXRandMHCYR三、生物学功能参与T细胞发育引发移植排斥反应第二节HLA的结构、分布与功能•介导T细胞经历阳性选择•介导T细胞经历阴性选择——产生MHC限制、自身耐受的多样性T细胞库1。基因的分离定律。杂合体中决定某一性状的成对遗传因子，在减数分裂过程中，彼此分离，互不干扰，使得配子中只具有成对遗传因子中的一个，从而产生数目相等的、两种类型的配子，且独立地遗传给后代，这就是孟德尔的分离规律。2。基因的自由组合定律。具有两对（或更多对）相对性状的亲本进行杂交，在F1产生配子时，在等位基因分离的同时，非同源染色体上的非等位基因表现为自由组合，这就是自由组合规律的实质。也就是说，一对等位基因与另一对等位基因的分离与组合互不干扰，各自独立地分配到配子中。一、多基因性（polygeny)第三节HLA复合体的遗传特征HLA复合体在个体中的基因座多，且不同个体中基因座数目可有变化，各自的产物具有相同或相似的功能。第三节HLA复合体的遗传特征二、高度多态性多态性（polymorphism）•指在一个随机婚配的群体中，染色体上同一基因座位具有两个以上等位基因，即可能编码两种以上的基因产物；•是一个群体概念，不同个体在等位基因拥有状态上存在差别。HLA抗原特异性和等位基因数HLA多态性的分子基础复等位基因共显性等位基因（allele）：位于一对同源染色体上对应位置的一对基因；同源染色体上决定同一性状的一对基因。复等位基因（multipleallele）：一对同源染色体上同一对应基因座位上所可能出现的基因系列。等位基因：A,B,O基因型:AB,AO,BO,OO表型:AB,A,B,O纯合子:OO杂合子:AO,BO,ABAOBOABAOOOBO基因型又称遗传型，它反映生物体的遗传构成，即从双亲获得的全部基因的总和。据估计，人类的结构基因约有3万~5万对。因此，整个生物的基因型是无法表示的,遗传学中具体使用的基因型，往往是指某一性状的基因型，如白化病的基因型是CC，它只是表示这一对等位基因不能产生酪氨酸酶。所以基因型是从亲代获得的，可能发育为某种性状的遗传基础。表现型是指生物体所有性状的总和。但整个生物体的表现型是无法具体表示的。因此,实际使用的表现型,往往也是指生物发育的某一具体性状。如体内不能产生酪氨酸酶等。表现型是生物体把遗传下来的某一性状发育的可能变成现实的表现。共显性：在杂合子状态下，同源染色体上的一对等位基因均表达出相应产物。（两条同源染色体上的一对等位基因共显性表达，都能编码相应的分子）AAAAaaAaAaAaaa显性遗传：受显性基因控制，在同源染色体上，两个同型显性基因成对存在，或显性、隐性基因成等位基因存在时，才显现出来。这种遗传方式就称为显性遗传。共显性共显性大大增加了人群中HLA表型的多样性二、MHC的多态性MHC多态性的意义赋予种群适应多变的环境条件实现对机体免疫应答的遗传控制使MHC成为个体的终身遗传标志增加了寻找同种移植供者的难度三、单体型遗传基因型：HLA基因在两条同源染色体上的特定组合表型：HLA基因型的编码产物（蛋白质分子的型别）单体型：HLA基因在同一染色体上的特定组合单体型遗传：HLA单元型作为一个单位遗传给下一代1单倍型遗传（2）遗传规律子女HLA单倍型分别来自父母，按自由组合律，有四种组合方式。亲代与子代间必然有一个单倍型相同；同胞之间有三种可能性：2个单倍型完全相同的机率为25%；2个单倍型完全不同的机率为25%；1个单倍型完全相同的机率为50%。（三）HLA复合体遗传特征InheritanceofMHChaplotypesBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRXParentsDP-1,2DQ-3,4DR-5,6B-7,8C-9,10A-11,12DP-9,8DQ-7,6DR-5,4B-3,2C-1,8A-9,10DP-1,8DQ-3,6DR-5,4B-7,2C-9,8A-11,10DP-1,9DQ-3,7DR-5,5B-7,3C-9,1A-11,9DP-2,8DQ-4,6DR-6,4B-8,2C-10,8A-12,10DP-2,9DQ-4,7DR-6,5B-8,3C-10,10A-12,9BCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRChildren四、连锁不平衡概念基因频率：在群体中，每一等位基因出现的机会，占该群体全部等位基因之比。连锁不平衡：在某一群体中，不同座位的某两个基因出现在同一单倍型上的实际频率与预期频率间的差异。即单倍型基因非随机分布的现象。原因：不清楚，可能是自然选择的结果意义：与疾病易感性相关HLA-DRB1*0901基因频率15.6%HLA-DQB1*0701基因频率21.9%连锁理论频率3.4%（0.156×0.219）连锁实际频率11.3%连锁不平衡连锁不平衡原因：不清楚，可能是自然选择的结果意义：与疾病易感性相关第四节HLA与临床医学HLA与同种器官移植人体移植排斥反应中的主要靶抗原，移植物存活率很大程度上取决于供者和受者之间HLA型别相合的程度。MHC多态性导致供受者HLA型别的差异移植前HLA分型及交叉配型10090807060504030201001年2年同卵双生子（N=12）HLA一致的同胞（N=765）尸体捐献者（N=3974）HLA不一致的同胞（N=951）移植物存活率%HLA分子表达异常与疾病的发生第四节HLA与临床医学