在抗原呈递种主要组织相容性复合体的作用

在抗原呈递中主要组织相容性复合体的作用张双婕魏雪AntigenPresentation抗原呈递：经过加工的抗原与MHC分子形成复合体并呈现于细胞表面以供T细胞识别。susceptibility:敏感性pathogen:病原体LCMV(lymphocyticchoriomeningitisvirus)淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒heterozygous:杂合的homozygous:纯合的CTLs(cytotoxicTlymphocytes):细胞毒性T淋巴细胞monitor:监测protocol:方法，流程overlay:覆盖（一层）spleen:脾radioisotope:放射性同位素inbredstrain:纯系allele:等位基因lyse:裂解APC(antigen-presentingcell)抗原呈递细胞internalize:内化proliferation:增生，增殖macrophage:巨噬细胞（是抗原呈递细胞的一种）metabolic:代谢incubate:培养lymphnode:淋巴结thymidine:胸苷antigenprocessing:抗原加工（抗原经化学改变而成为可与MHC分子结合的形式）sodiumazide:叠氮钠cytochromeoxidase:细胞色素氧化酶inhibitor:抑制剂sequenstration:结合，汇集endocytosis:胞吞（作用）ammoniumchloride:氯化铵chloroquine:氯喹hydrolase:水解酶Listeriamonocytogenes:单核细胞增生利斯特菌fragmentation:裂解protease:蛋白水解酶catabolism:分解代谢X-raycrystallographicstudies:X射线晶体学invariant:不变链backbone:主链cleft:裂隙hydrogenbond:氢键residue:残基TCR(T-cellreceptor):T细胞受体elude:(是某人）不理解disulfide:硫化物helical:螺旋immunoglobulin:免疫球蛋白hypervariable:变异度高的complementaritydeterminingregion(CDR3)TCR的第三个互不决定区MHC(MajorHistocompatibilityComplex)主要组织相容性复合体：是表达于脊椎动物有核细胞表面的一类具有高度多态性、含有多个基因座位，并紧密连锁的基因群，负责识别某一组织是同源的并予以接受，是外来的则加以排斥。这些基因表达的蛋白就是主要组织相容性抗原。主要功能是以其产物提呈抗原进而激活T细胞，由此形成T细胞对抗原和MHC分子的双重识别，即在启动特异性免疫应答中起重要作用。不同动物MHC复合体名称小鼠H-2复合体猪SLA复合体人HLA复合体小鼠的MHC组成（H-2复合体）人的MHC组成（HLA复合体）AntigenPresentation抗原呈递：经过加工的抗原与MHC分子形成复合体并呈现于细胞表面以供T细胞识别CTLs(cytotoxicTlymphocytes):细胞毒性T淋巴细胞APC(antigen-presentingcell)抗原呈递细胞TCR(T-cellreceptor):T细胞受体MHC分子的结构与功能实验实验一MHC的限制性实验二抗原激活T细胞的机制实验三MHC分子同APC和T细胞的关系1973,HughMcDevitt和他的同事证明老鼠对一种特殊病原体的易感性依赖于MHC的一对等位基因。LCMV（淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒）引起致命性脑疾病依赖于MHC一对等位基因。实验结果如下：H-2qH-2k杂合可以可以纯合可以不可以这些发现使得澳大利亚国立大学的RolfZinkernagel和PeterDoherty着手研究细胞毒性T淋巴细胞（CTLs)在这种疾病发展中的作用。用LCM病毒感染老鼠的脾细胞7天后在脾细胞中产生大量TCLs用LCM病毒感染老鼠的L细胞覆盖观察监测CTLs对受感染的L细胞(标记放射性同位素Cr)攻击性的手段及实验现象：现象原因Cr存在于L细胞中L细胞未被CTL裂解Cr被释放L细胞被CTL裂解实验中所采用的L细胞均来源于具有等位基因H-2k纯合子的纯系老鼠,当脾细胞也来源于具有等位基因H-2k的老鼠时,L细胞被有效裂解;反之,L细胞不被裂解。不同活性的CTL对L细胞的攻击力取决于L细胞和脾细胞的基因型并且，这两位科学家又做了一组实验。这次实验中所采用的L细胞均来源于具有等位基因H-2b纯合子的纯系老鼠,当脾细胞也来源于具有等位基因H-2b的老鼠,L细胞被有效裂解;反之,L细胞不被裂解。由此他们推断出：T细胞作用受限制于MHC.T细胞抗原在７０年代研究的焦点之一是Ｔ细胞被特殊抗原激活的机制。早些研究已经证明Ｔ细胞能对结合于其他细胞表面的抗原作出反应。人们假设排列好的抗原已经结合于抗原呈递细胞（ＡＰＣ）表面。下面我们介绍一下抗原呈递细胞在抗原激活T细胞这一事件中的作用。抗原是简单的结合在ＡＰＣ表面还是在代谢过程中被加工？在７０年代中期８０年代早期，科学家证明抗原在激活Ｔ细胞增值之前需要被ＡＰＣ加工。大多数的研究在被巨噬细胞活化的Ｔ细胞培养基中进行，这些巨噬细胞早期就暴露于细菌、病毒及其他外源物质中。在早期的一个实验中，巨噬细胞(APC)同抗原一起在４ºC或３７ºC的条件下培养１小时后，分别检测它们激活Ｔ细胞（来源于淋巴结）的能力。在较低的抗原浓度条件下，巨噬细胞在３７°Ｃ时对Ｔ细胞激活的效率是在４°Ｃ时的１０倍。在细胞中加入叠氮钠（细胞色素氧化酶抑制剂），同样抑制抗原激活Ｔ细胞。说明APC内化抗原是一个代谢事件，且需要代谢能量。随后由KirkZiegler和EmilUnanue做的实验证明了当细胞外抗原通过胞吞作用进入到巨噬细胞中并传递到细胞溶酶体腔内时，加工作用发生。溶酶体：作用：含有蛋白水解酶，可加工抗原。证据？在细胞里注入能使溶酶体酶类失活的物质，如氯化铵、氯喹，这两种物质能提高溶酶体腔的PH值，这种环境使酸性的水解酶失活。结果？这两种物质并不影响提取抗原，但是它们都能有效的阻止抗原加工以及限制抗原刺激T细胞结合到巨噬细胞的能力结论：这些证实了细胞外抗原通过溶酶体蛋白水解酶裂解可能是在抗原呈递前非常重要的一步。另外一些研究指出MHC分子同APC和T细胞相互作用相关联。在一系列实验中，两位科学家把可直接对抗由H-2基因编码的MHC蛋白抗体注入到巨噬细胞中。他们发现这些抗体对于抗原的提取或分解代谢没有作用，但是可以有效地抑制巨噬细胞与T细胞相互作用。通过这些以及其他的研究证实了T细胞与巨噬细胞的相互作用依赖于抗原呈递细胞表面的两种识别成分：抗原片段和MHC分子。但是没有明确的关于抗原片段和MHC分子相关联的图片。根据MHC分子结构和功能的不同，可分为MHC-I类分子和MHC-II类分子。其中MHC-I类分子表达于所有有核细胞表面，它与内源性免疫应答相关；MHC-II类分子仅表达于部分细胞表面，它与外源性免疫应答相关。完整的HMCI型分子含有两条多肽链：一条是α链，另一条是β链。其中α链含有5个主要结构域，即α1、α2、α3、跨膜区及胞质区α1和α2形成与寡肽抗原结合槽，结合槽底部由八条反向平行的β片层结构支撑着两条平行的α螺旋链，可以结合9—11个氨基酸残基的肽段。含8—9个氨基酸残基的多肽以简单伸展的构型深埋于寡肽抗原结合槽的裂隙中。由于MHC主要与抗原肽主链相结合，而侧链体现了多肽的多样性。因此我们说HMC分子可结合多种抗原肽。上面部分是T细胞受体（TCR)它包含一条α链和β链，每一条链又分为V和C两部分。在TCR中有一个高度变异区（CDRs)它与MHC中的α1、α2相作用，最终形成三元体复合物，向Tc细胞呈递抗原信息。