炎症性肠病合并机会性感染专家共识意见

炎症性肠病合并机会性感染专家共识意见IBD是一种慢性非特异性肠道疾病，主要包括CD和UC。IBD呈慢性病程、迁延不愈，严重影响患者生命质量。机会性感染是指对健康人体致病能力有限或无致病能力的微生物，当疾病(如艾滋病)或治疗因素诱发机体免疫功能低下时，则可致病而引发感染。IBD患者是机会性感染的高风险人群。中华医学会消化病学分会IBD学组组织专家讨论制订本共识意见。本次共识意见分为IBD合并巨细胞病毒(cytomegalovirus，CMV)感染、EB病毒(Epstein-Barrvirus，EBV)感染、病毒性肝炎、细菌感染、结核分枝杆菌感染、真菌感染、寄生虫感染和疫苗等方面内容，共33个指标，本文仅对IBD合并巨细胞病毒感染、EB病毒感染、病毒性肝炎、细菌感染部分的共识意见进行分别阐述。感兴趣读者可订阅《中华消化杂志》2017年第4期杂志。IBD合并CMV感染1IBD患者CMV血清IgG抗体阳性率高于健康对照者，UC合并CMV结肠炎者多于CD。注释：CMV感染的流行病学与社会经济学背景等因素相关。文献报道IBD患者CMV血清IgG阳性率较高。例如Yi等报道我国武汉地区UC患者CMV血清IgG阳性率为73%，CD患者为89%，而健康人群仅为50.69%。IBD患者感染CMV的疾病形式表现不一，其中CD患者很少合并CMV疾病，文献报道比例2重度UC出现糖皮质激素抵抗者建议临床除外CMV活动性感染。注释：多数文献指出，重度UC和(或)糖皮质激素抵抗的UC患者的CMV活动性感染率增高。据国外报道，糖皮质激素抵抗的重度UC患者中CMV结肠炎比例为20%～40%，行急诊结肠切除的UC患者中为27%。我国资料显示，重度UC接受外科手术患者中CMV活动性感染比例为46.2%，难治性UC患者中为36.7%。3CMVIgM抗体阳性和(或)CMVpp65抗原血症(每150000个白细胞中CMV阳性细胞数≥1)和(或)血浆CMVDNA实时定量聚合酶链反应(real-timequantitativepolymerasechainreaction,qPCR)检测阳性，提示CMV活动性感染。注释：针对CMV活动性感染的检测手段很多，各检测手段均有其优点和不足，多种方法联合应用可增加其检出率。①CMV血清特异性抗体检测：包括IgM和IgG，血清IgM抗体多在感染2～4周后才相继出现，其早期诊断价值有限。②CMVpp65抗原检测：诊断敏感度为60%～100%，特异度为83%～100%。缺点是不能区分潜伏感染和活动性感染，且检测结果受外周血中性粒细胞计数减少的影响。③病毒培养：特异度高(89%～100%)但敏感度较低(45%～78%)，临床应用较少。④血浆和粪便CMVDNAqPCR检测：血浆CMVDNAqPCR诊断活动性感染的敏感度为65%～100%，特异度为40%～92%。粪便CMVDNAqPCR检测方法敏感度较好，但对样本要求高，需要新鲜液状粪便标本。4CMV结肠炎的诊断金标准是结肠黏膜组织HE染色阳性伴免疫组织化学染色(immunohistochemistry,IHC)阳性，和(或)结肠黏膜组织CMVDNAqPCR阳性。注释：①结肠黏膜组织HE染色的敏感度低，为10%～87%，早期诊断价值有限，但其特异度高达92%～100%。若观察到巨细胞、核内包涵体、核周晕圈，类似'猫头鹰眼'改变，可诊断CMV结肠炎。②结肠黏膜IHC染色的敏感度高(78%～93%)，是诊断CMV结肠炎的金标准。③结肠黏膜组织qPCR检测CMVDNA的敏感度为92.0%～96.7%，特异度为93.0%～98.7%。见图1。图1结肠黏膜组织高倍视野组织病理图A箭头所指为核内包涵体苏木精-伊红染色B箭头所指为染色阳性细胞免疫组织化学染色5若外周血CMVDNAqPCR检测阳性1200拷贝/mL者可考虑行抗病毒治疗。注释：有报道应用ROC曲线方法判断，将CMVDNAqPCR检测的临界值设置在1150拷贝/mL，其对CMV结肠炎诊断的敏感度和特异度分别是44.4%和78.9%。6结肠镜检查发现特殊内镜表现可提示CMV结肠炎，应常规行活组织检查并进行鉴别诊断。注释：文献报道广泛黏膜脱失、深凿样溃疡、纵行溃疡、鹅卵石样改变、不规则溃疡等可能是CMV结肠炎内镜特征表现。Suzuki等发现纵行溃疡对于预测CMV结肠炎的敏感度达100%，特异度达95%。有研究显示，UC合并CMV结肠炎患者黏膜可表现为深凿样溃疡、不规则溃疡和鹅卵石样改变。文献报道CMV包涵体多在炎性反应和溃疡部位存在，其中生长旺盛的细胞如溃疡周边肉芽组织或溃疡深部，更易发现CMV感染，因此行内镜活组织检查时在上述部位取材有利于提高检出阳性率。7发生糖皮质激素抵抗的重度UC患者若合并CMV结肠炎，建议及时给予抗病毒治疗。联合应用免疫抑制剂的患者是否停药需权衡利弊，可酌情减停。注释：有证据表明对于难治性UC，CMV感染作为隐蔽因素可加重病情，而抗病毒治疗后临床缓解率达67%～100%，病死率可由71%下降至14.5%～17.6%。欧洲克罗恩病和结肠炎组织(EuropeanCrohnandColitisOrganization，ECCO)共识意见推荐，糖皮质激素抵抗的重度UC患者合并CMV结肠炎时，应给予抗病毒治疗，同时建议停用免疫抑制剂。然而有研究提示，停用糖皮质激素或免疫抑制剂会加重UC病情。故是否停药或酌情减停应个体化评估后决定。8IBD合并CMV结肠炎患者的抗病毒治疗疗程建议为3～6周。注释：治疗的主要药物是更昔洛韦(ganciclovir)和膦甲酸钠(foscarnetsodium)。其中更昔洛韦用法为5mg/kg(2次/d)静脉滴注，疗程一般不少于3周。缬更昔洛韦(valganciclovir)是更昔洛韦的前体药物，口服生物利用度较好，吸收后经磷酸化变为三磷酸更昔洛韦，其疗效和更昔洛韦相当，常规剂量为900mg(2次/d)，可作为口服维持治疗。膦甲酸钠的疗效与更昔洛韦相当，用法为180mg·kg－1·d－1静脉滴注，分2～3次给药，疗程一般不少于3周。IBD合并EBV感染1IBD患者在使用免疫抑制剂过程中出现活动性EBV感染，建议权衡利弊，争取停用免疫抑制剂。注释：多项研究表明IBD患者有发生淋巴瘤的风险，尤其是接受巯基嘌呤治疗的患者，研究显示部分可能与EBV感染相关。当使用免疫抑制剂的IBD患者出现疑似EBV感染，须密切监测血常规、外周血涂片、肝功能和EBV血清学指标。EBVDNA虽然缺乏明确的标准值，且特异性不高，但若EBV血清学原本阴性的患者出现EBVDNA升高，即提示有发生淋巴增生性疾病的危险。首要治疗是减量或停用免疫抑制剂。停用免疫抑制剂后，EBV相关的淋巴细胞增生性疾病通常可自发缓解。2IBD患者出现EBV相关淋巴增殖性疾病，应与血液科医师共同诊治。注释：IBD患者出现活动性EBV感染时抗病毒治疗(阿昔洛韦，更昔洛韦)疗效欠佳，而出现EBV相关淋巴增殖性疾病时，抗病毒治疗无效。首要的治疗是减少或者停止使用免疫抑制剂，有助于EBV相关的淋巴细胞增生性疾病自发缓解。如果停用免疫抑制剂后疾病未缓解或加重，对CD20阳性的B细胞淋巴瘤者可以考虑使用利妥昔单克隆抗体。另外，EBV感染要高度警惕发生巨噬细胞活化综合征(marcrophageactivationsyndrome,MAS)和噬血淋巴组织增生症(hemophagocyticlymphohistocytosis，HLH)。一旦发生EBV感染合并MAS/HLH或EBV相关淋巴增生性疾病，建议与血液科医师密切协作、共同应对，制订合理的诊疗策略。IBD合并病毒性肝炎1所有IBD患者均应筛查HBsAg、抗-HBs、抗-HBc，并对HBsAg阳性、抗-HBc阳性者进一步筛查HBeAg、抗-HBe和HBVDNA。注释：国外研究报道6例IBD患者使用糖皮质激素和(或)硫唑嘌呤出现HBV再激活，其中5例发生肝衰竭。英夫利西单克隆抗体(infliximab，IFX)导致IBD患者HBV再激活亦有报道。国内一项关于应用IFX的临床调查显示，4例HBsAg阳性患者使用IFX治疗期间有3例出现ALT升高。因此，当IBD患者在首次确诊时，建议同时进行HBV筛查，而不应在开始免疫抑制剂治疗后进行。鉴于隐匿性感染存在HBV再激活的风险，也有研究建议对HBsAg阴性且抗HBc阳性者筛查HBVDNA。2拟进行免疫抑制剂治疗的HBsAg阳性的IBD患者，不论HBVDNA水平，均需预防性使用核苷(酸)类药物抗病毒治疗，抗病毒治疗应在糖皮质激素、免疫抑制剂治疗前1～2周开始，持续至免疫抑制治疗停止后至少12个月。注释：研究显示HBsAg阳性的IBD患者的HBV再激活率为16%～36%，再激活风险与长期(3个月)联合(≥2种)应用免疫抑制剂和未接受预防性抗病毒治疗有关。关于抗病毒治疗药物，拉米夫定是IBD患者最常用的预防性抗病毒药物，但其1年和5年耐药率分别为30%和70%，长期抗TNF制剂治疗可致耐药率进一步升高。故目前拉米夫定仅推荐用于短期治疗。对于IBD患者，应尽量避免因抗病毒治疗而影响免疫抑制剂的应用，故推荐使用耐药率较低且强效抗病毒的替诺福韦和恩替卡韦。HBVDNA2000IU/mL的慢性乙型肝炎患者发展为肝硬化和肝癌的风险显著增加，故HBVDNA2000IU/mL者还需继续抗病毒治疗，治疗终点同普通乙型肝炎人群。3HCV不是免疫抑制治疗的绝对禁忌证，但可能增加HCV再次活动风险，故需密切监测。注释：2013年Huang等的研究显示IBD患者HCV感染率与普通人群比较差异无统计学意义，在714例IBD患者中，HCV的感染率为0.42%，而在非IBD患者群体中HCV感染率为0.36%(P＝0.80)，这与意大利Papa等的一项研究结论一致。IBD患者应用糖皮质激素和免疫抑制剂可能会影响丙型肝炎病程。Loras等的研究显示糖皮质激素可能导致HCV大量复制，并出现肝脏损伤。Brunasso等分析37篇相关研究，在153例因类风湿关节炎使用IFX的HCV感染者中，仅发现1例有明确证据支持的HCV患者肝脏病情恶化。就现有数据分析，抗TNF制剂治疗对合并HCV感染的IBD患者的安全性尚可接受。抗HCV治疗的常用药物IFN是否会加重IBD病情尚不肯定，需要充4分考虑抗HCV治疗加重IBD病情的风险性，以及药物间的相互作用，推荐直接抗病毒药物(direct-actingantiviralagents，DAA)进行抗HCV治疗。注释：目前我国主要的抗HCV方案为PR方案，即聚乙二醇干扰素α(peginterferonalfa,PEGIFN-α)联合利巴韦林治疗。在无禁忌证的前提下，该方案适用于HCV所有基因型。此外，欧美国家已上市一类新型药物即抗HCV的DAA，此类药物在我国尚处于临床试验阶段。IBD患者在进行HCV感染的抗病毒治疗前，需要充分权衡抗病毒治疗加重IBD病情的风险，以及药物间可能的相互作用。IBD合并细菌感染1IBD患者合并活动性细菌感染时，视情况考虑减停免疫抑制剂，并应用敏感抗生素治疗。注释：由于免疫抑制剂和生物制剂都有可能导致患者免疫力下降，因此当IBD患者合并活动性细菌感染时，应暂时停用免疫抑制剂，并应用敏感抗生素治疗。2IBD是难辨梭状芽孢杆菌(Clostridiumdifficile,C．diff)感染的独立危险因素。注释：C.diff是一种革兰阳性产芽孢厌氧杆菌，为医院内感染的一种常见条件致病菌，可引起腹泻、伪膜性肠炎、严重脓毒血症等。该菌感染的危险因素包括抗生素暴露、免疫力低下、长期住院、高龄等。欧美国家研究显示IBD是C.diff感染的独立危险因素，特别是UC患者。一项单中心回顾性研究提示IBD患者C.diff感染率明显升高，活动期和结肠受累的IBD患者可能更易感染C.diff。3手卫生防护是防止C.diff院内感染的重要手段。注释：C.diff感染的传播媒介众多，其中经手传播是重要的途径。通过手套或手卫生防护，是防止院内感染的重要手段。目前并不建议对C.diff感染