新生儿败血症抗生素治疗情况综述

新生儿败血症抗生素治疗情况综述新生儿败血症抗生素治疗情况综述新生儿败血症即新生儿细菌性和真菌性脓毒症。脓毒症是指各种病原体（包括细菌、病毒、原虫等）感染引起的全身炎症反应综合征，其中血液（或者脑脊液等无菌腔隙）能培养出致病菌（包括细菌和真菌）的全身炎症反应综合征称为败血症.根据发病时间，新生儿败血症可分为早发败血症（发病时间小于或等于3日龄）和晚发败血症（发病时间大于3日龄）.该病是新生儿期的危急重症，发病率高，活产婴的发病率为0.45%~0.97%，极低出生体重儿高达16.40%，长期住院患儿高达30.00%.病死率高，存活者有相当一部分发生后遗症。近几十年新生儿败血症病原菌有很大的改变，20世纪30~40年代主要致病菌为A组β溶血性链球菌，20世纪50~60年代主要致病菌为大肠埃希菌；20世纪70年代以来，在美国等西方国家或地区，早发败血症常见的病原菌为B族溶血性链球菌（GBS）及大肠埃希菌，而国内则以大肠埃希菌等肠杆菌属为主，近年来，GBS有逐渐增多趋势；晚发败血症，国外以凝固酶阴性葡萄球菌（主要是表皮葡萄球菌）为最多，国内除凝固酶阴性葡萄球菌外，金黄色葡萄球菌主要见于皮肤化脓性感染，气管插管机械通气患儿以革兰阴性菌（G-菌）如铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌等为主.近年来，条件致病菌和耐药菌株明显增多，且有多重耐药趋势。新生儿败血症治疗的关键在于抗生素的合理选用，抗生素选用合理与否直接影响治疗效果和预后。因此，本文对近年来新生儿败血症抗生素治疗情况进行综述，旨在有助于临床工作中及时、正确、合理选用抗生素。1抗生素使用原则1.1抗生素使用指征无论是早发败血症还是晚发败血症，一旦怀疑即应使用抗菌药物，然后根据血培养、药物敏感试验结果及其他非特异性检查结果判断是继续使用、换用还是停用.疑似早发败血症如在2~3日龄排除诊断，则必须停用抗菌药，不合理地应用抗菌药物，尤其是延长经验性使用抗菌药物的疗程会增加晚发败血症的发生率。晚发败血症使用抗菌药物既要考虑高危因素，也要考虑患儿的临床表现及实验室检查结果。1.2抗生素经验性选用对早发败血症，在血培养和其他非特异性检查结果出来之前，尽早经验性选用针对革兰阳性菌（G+菌）、G-菌均有效的广谱抗菌药物组合，国内氨苄西林（或青霉素）+第三代头孢菌素作为一线经验性抗菌药物组合。而西方国家常使用氨苄西林+氨基糖甙类。对晚发败血症，因为考虑凝固酶阴性葡萄球菌及金黄色葡萄球菌较多，在血培养结果出来之前常经验性选用苯唑西林、萘夫西林或万古霉素代替氨苄西林联用第三代头孢菌素。1.3血培养阳性结果原则上应根据药物敏感试验结果进行抗菌药物调整，能单用则不联用，若经验性选用的抗菌药物不在药物敏感试验所选的范围内，临床效果好则继续使用，否则改为药物敏感试验中敏感的抗菌药物种类.1.4使用疗程抗菌药物疗程一般为10~14d，血培养在用药2~3d后应该转阴，若持续阳性需要考虑换用抗菌药物。若合并GBS引发的化脓性脑膜炎，疗程需延长至l4~21d，G-菌所致化脓性脑膜炎则需21d或脑脊液正常后再用14d.1.5给药方式静脉注射。2提高经验性选用抗生素的有效性血培养是败血症诊断的金标准，但阳性率低、出结果时间慢。在细菌培养和药敏结果出来之前的抗感染治疗，是凭借经验选用抗生素，抗生素选用是否正确会直接影响治疗效果和预后。由于败血症致病菌菌谱及细菌耐药性有地区差异，且在不断变化和发展：一些新的致病菌会出现，一些多年不见的病菌会再次成为致病菌，一些正常菌群会转变成为条件致病菌，一些敏感菌株会演变成耐药菌株。因此，对新生儿败血症致病菌的细菌学特征、流行病学特征、抗菌药物耐药性等信息正确掌握，可提高经验性选用抗生素的有效性。为了达到这一目的，一些学者认为可建立动态实时监测系统来了解本地区新生儿败血症致病菌的细菌学特征、流行病学特征、抗菌药物耐药性及导致新生儿易感的危险因素等信息，对临床医疗实践进行指导。xx等曾使用PowerBuilder软件建立数据库、编写程序，对新生儿感染病原菌及药敏动态进行实时监测，结果显示，抗菌药物耐药随时间推移呈逐年严重趋势，尤其是头孢类抗生素耐药率较高。3各类抗生素使用及药敏现状3.1青霉素及青霉素类青霉素是人类历史上最早发现的一类能高效治疗细菌性感染且不良反应小的药物，由1928年2月13日英国伦敦大学圣玛莉医学院细菌学教授亚历山大·弗莱明发现，此后衍生了一大类抗生素，即青霉素类抗生素。该类抗生素属于β-内酰胺类抗生素，在新生儿败血症治疗史上曾起着非常重要的作用。然而近年来，随着耐药菌株的不断出现，细菌对青霉素类的敏感率越来越低。xx等对新生儿败血症血培养及药敏结果分析，发现G+菌对青霉素普遍耐药，耐药率为96.9%，革兰阴性杆菌对氨苄西林的总耐药率高达100.0%.xx等对121例新生儿败血症患儿做病原学及药敏结果分析，亦发现革兰阳性葡萄球菌对青霉素、氨苄西林耐药率达100%；革兰阴性杆菌对苯唑西林及阿莫西林/克拉维酸耐药率亦达100%.但是，国内临床相关药敏试验结果报道，GBS对青霉素仍敏感.哌拉西林因其对G-菌及GBS仍敏感，且易透过血-脑屏障进入脑脊液，故仍可用于GBS及G-菌所致化脓性脑膜炎.3.2头孢菌素类头孢菌素类亦属于β-内酰胺类抗生素。按其发明年代及抗菌谱的不同，分为四代。第一代主要针对G+菌，对G-菌有部分作用，主要用于G+菌感染，常用的有头孢唑林、头孢拉定，近年来，不少研究发现细菌对其敏感性逐年降低。蒋鸿超等对423例新生儿败血症细菌菌株研究发现，表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌对头孢唑啉敏感率低于30%.第二代头孢对G+菌作用不及第一代强，但对G-菌抗菌作用及β-内酰胺酶稳定性较第一代强，细菌对其耐药率亦较头孢一代低，常用的有头孢呋辛。xx等的研究表明，G+菌对头孢呋辛的耐药率为30%，革兰阴性杆菌对头孢呋辛的耐药率较高，达75%.头孢第二代目前较少用于新生儿败血症的经验性抗感染治疗。第三代头孢菌素对G+菌和G-菌均有显著的抗菌活性，特别对革兰阴性杆菌的抗菌谱广、抗菌作用强，可作为新生儿败血症首选用药.常用的有头孢他啶（主要用于绿脓杆菌败血症）、头孢唑肟、头孢噻肟、头孢曲松。头孢曲松在新生儿黄疸时慎用；此外，由于有头孢曲松（罗氏芬）与钙合用导致新生儿死亡的报道，因此建议头孢曲松与静脉钙剂在48h内不能在同一通路或不同通路、不同部位输注，更不可同时应用等对334例新生儿败血症研究发现，G-菌对第三代头孢耐药率较低，但近年来有逐渐上升趋势；对274例新生儿败血症病原菌分布及耐药性调查研究发现，大肠埃希菌对头孢他啶、头孢哌酮/舒巴坦的敏感率高于70%；对259例新生儿败血症病原菌分析发现，以肺炎克雷伯菌为主的G-菌对头孢第三代耐药率较高，认为选择该类药物治疗时要慎重。第四代头孢菌素抗菌谱更广，抗菌活性更强，对细菌产生的β-内酰胺酶亦更稳定，但其对耐甲氧西林葡萄球菌（MRS）不敏感，主要用于G-菌感染，常用的有头孢吡肟。对334例新生儿败血症研究发现，G-菌对头孢吡肟敏感性高于头孢第三代，仍有部分耐药。对389例早产儿早发败血症病原菌分析，发现G-菌对头孢第四代均敏感。头孢第三、四代对新生儿败血症病原菌的敏感性不同文献报道不一致，究其原因可能与不同地区细菌感染种类及细菌耐药性存在差异有关。3.3氨曲南氨曲南系首个用于临床的单酰胺环类β-内酰胺类抗生素。抗菌谱主要包括G-菌，主要作用于需氧或兼性厌氧G-菌和绿脓杆菌（对绿脓杆菌作用低于头孢他啶）。具有对β-内酰胺酶稳定，免疫原性弱及肾毒性、交叉过敏等不良反应少的特点。近年的研究发现其耐药率有不断增长趋势。分析xx-xx年81例败血症患儿血培养及药敏结果发现，肺炎克雷布杆菌对氨曲南耐药率在50%以上，大肠埃希菌对氨曲南耐药率在25%以上。报道大肠埃希菌及克雷伯菌属对氨曲南耐药率高。3.4碳青霉烯类抗生素碳青霉烯类抗生素是一类新型β-内酰胺类抗生素。对β-内酰胺酶稳定性高，不易发生耐药，细菌耐药率相对其他β-内酰胺类抗生素较低。抗菌谱广，对大多数G+菌、阴性需氧菌、厌氧菌及多重耐药菌均有抗菌活性。抗菌活性极强，用于重症及多重耐药菌株感染。常用药物有亚胺培南、美罗培南、帕尼培南。刘春花对188例新生儿败血症的病原学及药敏研究发现，G-菌中大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、其他肠杆菌、假单胞菌对亚胺培南敏感率均为100%.等也报道革兰阴性杆菌对第三代头孢的耐药率达50%以上，产超广谱β-内酰胺酶（ES-BLs）株的大肠埃希菌及肺炎克雷伯菌对头孢类抗生素耐药率达100%，然而未发现对亚胺培南、美罗培南耐药的菌株。对新生儿重症监护病房的65例极低/超低出生体重儿晚发败血症病原菌分析发现，62%肺炎克雷伯菌、32%大肠埃希菌、25%阴沟肠杆菌为ESBLs，均对美罗培南敏感，未检出耐碳氢酶烯类肠杆菌科细菌。然而也有报道认为，由于近年来碳青霉烯类抗生素广泛使用，导致亚胺培南耐药率不断增加.此外，因亚胺培南有引起惊厥的不良反应，故怀疑或确诊合并脑膜炎时应避免使用亚安培南。3.5万古霉素、替考拉宁它们为糖肽类窄谱抗生素。主要对G+菌有效，包括耐甲氧西林葡萄球菌及链球菌、棒状杆菌、梭状芽孢杆菌等，对革兰阴性杆菌无效。万古霉素对大多数G+菌耐药率低，可作为医院新生儿重症监护病房患者革兰阳性球菌的经验性治疗，优先治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）及耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE）引起的感染.对47例足月儿、95例早产儿新生儿败血症做病原学及药敏研究，结果发现，两组葡萄球菌对万古霉素耐药率均为0，早产儿组检出的葡萄球菌对替考拉宁有部分耐药（耐药率为16.7%）。对101例新生儿败血症做病原学及药敏分析，未发现对万古霉素、替考拉宁耐药的菌株。对259例新生儿败血症做病原学及药敏分析发现，G+菌对万古霉素、替考拉宁100%敏感。但国内外学者已有报道发现耐万古霉素的葡萄球菌、肠球菌存在，因此为防止其耐药率不断增高，应严格掌握用药指征.万古霉素有耳毒性、肾毒性，使用过程中应监测血药浓度及耳肾毒性。3.6氨基糖苷类此类抗生素主要针对G-菌、葡萄球菌，对适应菌的耐药率较低。常用药物有阿米卡星、奈替米星、阿米卡星、庆大霉素。对81例败血症患儿血培养及药敏分析显示，以大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌为主的G-菌和葡萄球菌为主的G+菌对阿米卡星均敏感，对庆大霉素有较高的敏感性。因其对新生儿易造成耳毒性、肾毒性，故临床上需进行血药谷浓度监测，体重小于1500g新生儿还需进行耳聋相关基因检测.3.7喹诺酮类药物按发明时间先后及其抗菌性能的不同，喹诺酮类药物分成四代。第一代及除吡哌酸外的第二代因疗效不佳、不良反应大，现已被淘汰。第三代：抗菌谱广，抗菌作用强，对G+菌、G-菌都有很好的疗效，甚至可对抗耐药葡萄球菌，有环丙沙星、加替沙星等。第四代：主要有莫西沙星、吉米沙星等。其中吉米沙星对革兰阳性球菌的活性更强，并对MR-SA、绿脓杆菌、肺炎衣原体和支原体及军团菌等都有很好的作用。第三代及第四代喹诺酮类药物对新生儿败血症病原菌药物敏感性仍高。葡萄球菌属及革兰阴性杆菌对环丙沙星敏感率较高。G-菌及G+菌对环丙沙星、诺氟沙星、左氧氟沙星均有较高敏感性。因动物实验发现该类抗生素有影响未成年动物软骨发育的不良反应，故新生儿一般较少使用。但较多临床报道证实了喹诺酮抗生素在患儿中的安全性，故当其他药物无效并有药敏依据时可用该药.3.8利奈唑胺（斯沃）利奈唑胺系一类新型的完全由人工合成的唑烷酮类抗生素，作用原理是通过抑制细菌蛋白质的合成从而达到杀菌效果。用于治疗革兰阳性球菌引起的感染，适应证为耐万古霉素的屎肠球菌及MRSA或非MRSA、肺炎链球菌（耐药）、化脓链球菌、无乳链球菌引起的败血症。因与其他抑制细菌蛋白质合成的抗菌药物之间无交叉耐药，在体外也不易诱导细菌耐药性的产生，故其耐药率低。目前，国内对于该药的研究报告显示该药物对于G+菌的敏感率高。对101例新生儿败血症的病原学及药敏分析发现，检出的葡萄球菌均对利奈唑胺敏感。对97例新生儿败血症的病原学及药敏分析发现，检出的葡萄球菌对利奈唑胺敏感率为100%