03_广州XXXX9月GMP培训_HVAC系统设计及验证确认讲义

1100000裂解纯化2纯化1100000收蛋100000100000检蛋2钻孔接种检蛋1烘房2清洗洁具100000存放2100000100000100000100000通道通道100000精制100000收获100000冷库缓冲100000蒸锅存放150℃50℃烘房1孵房1孵房2孵房3FFU37℃60%37℃60%37℃60%HVACHVAC系统设计及验证确认系统设计及验证确认钱应璞[e-mail]@vip.sina.com20102010年年0909月月1515日日广州广州2钱应璞‰HVAC系统对产品污染风险的控制„空气中微生物基本为革兰氏阳性菌，它们有可能形成芽孢使其耐热性增大。更严重的是，一旦被尘埃包藏时，这类芽孢耐热性比单独存在状态上升一个数量级。用于制备美国药典生物指示剂（Bioindicator）的细菌的两个属：芽孢杆菌属（Bacillus）、梭菌属（Clostridium）都是革兰氏阳性菌Gram+。这类芽孢有厚的皮层结构，只含核酸及少量萌发必需物，含水量极低在灭菌过程中呈现很强耐热性。„为防止空气中耐热菌污染生产系统，需要将已清洁或已清洁/灭菌的物品例如容器、胶塞及整个灌装机置于局部单向流保护下。无菌药品净化空调系统的设置及洁净区环境的建立和维持，使得有效控制微粒的同时，也在很大程度上自然地消除了尘埃包藏芽孢，避免了造成难以灭菌的风险。3钱应璞‰空气净化的原理„细菌、病毒依附在尘埃粒子上，空气中单独存在的病毒及微生物几乎不存在，用HEPA过滤器将空气中颗粒物除去，亦就达到了除菌的目的，它是洁净室建设的理论基础。HVAC系统的产品是空气。除尘灭菌除气加湿滤网除尘主要功能辅助功能静电除尘紫外线灭菌臭氧灭菌物理吸附化学法光催化分解电极式超声波负离子湿膜加湿化学灭菌除尘=除菌有毒气体和异味4钱应璞单向流罩送风监控压差/风机HEPA罩气流方式‰HVAC系统与质量风险的相互关系在罩内=直接影响罩外=间接影响送风温湿度室外温湿度冷却加热盘管冷冻机，冷却塔风机发热预过滤器更衣风机:米3/时送风量及自净时间终端高效过滤器内部产生微粒房间压力人员设备与工艺风机转速进风调节板风压，温湿度回风量回风调节板漏风，未过滤风室内微粒-洁净度工艺环境温湿度-微粒室内温湿度„非最终灭菌无菌药品生产生产的HVAC5钱应璞‰HVAC系统控制的内容„HVAC系统控制的内容„室内温度和相对湿度„主要影响产品工艺条件和细菌的繁殖条件、由操作舒适度和存贮温湿度条件带来的对产品质量的影响；„换气次数„影响洁净度和人员舒适度；„工作面截面空气流动速度„影响洁净度和人员舒适度；„静压差„影响洁净度；„照度„影响产品的工艺条件；„噪声„影响人员舒适度；„新风量„影响人员舒适度；„系统自净时间„代表洁净室系统的洁净状态的“恢复能力”；„悬浮粒子和微生物„主要影响产品纯度、交叉污染和无菌程度。6钱应璞‰HVAC系统净化方法„经HEPA过滤器过滤的空气向操作区供洁净空气，维持洁净/无菌室内的洁净度等级。空调机排风室外空气Ｂ级Ｃ级转递间压差（气流）压差（气流）压差（气流）＋＋ΔPＡ级＋＋＋＋27钱应璞99.995%H1499.9999%EU1499.999995%U1799.99995%U1699.9995%U1599.95%H1399.9999%EU1499.5%H1299.97%EU1299.99%EU1395%H1199.9%EU1185%H1095%EU11F540%EU5F660%EU6F780%EU7F890%EU8F995%EU9G265%EU2G380%EU3G490%EU4EUROVENT4/5EN779COARSEFILTERSEUROVENT4/5EN779FINEFILTERSWeightArrestanceDustSpot“ABSOLUTE”FILTERSEUROVENT4/4MILSTD282EN1822MPPSMostPenetratingParticleSizeDOP0.3µm(--)Efficiency(++)‰高效空气过滤器(HEPA)的使用选择8钱应璞‰高效空气过滤器(HEPA)的使用选择„选择合适的HEPA/ULPA(MPPS效率，阻力）„过滤效率等级：„ISO1~3(U16~U17，MPPS总效率99.99995%~99.999995%)„ISO4(H14~U15，MPPS总效率99.995%~99.9995%)；„ISO5(H13~H14，MPPS总效率99.95%~99.995%)；„ISO6~7(H13，MPPS总效率99.95%)；„ISO8(H11~H13，MPPS总效率95%~99.95%)；„过滤器阻力（厚度）选择依据：„系统总静压；„系统阻力（参照送风速度）„期望的使用寿命；„运行能耗；„初投资。„注：MPPS-最易穿透粒径9钱应璞‰HVAC系统－传统集中空调系统简图10钱应璞‰HVAC系统简图„系统基本组成新风排风数字控制器电机控制柜排风阀回风阀风档滤器初滤烟雾探头回风温度烟雾探头回风消声段回风阀电动防火阀表冷消声段电动防火阀中效加湿7-12℃冷水送风机回风机TRHTRH预热蒸汽蒸汽送风风门根据风量与室内负荷用焓湿图计算空调制冷量、加热量、加湿量11钱应璞‰送风系统零配件高效过滤器与送风口旋流扩散板,有利于清除房间死角通风管道的构成风量调节阀12钱应璞防虫滤器新风高湿排风除湿干燥风化学转轮除湿机初效中效多叶调节阀送风机新风送风管表冷器＋加热器排风熏蒸排气铝板网风口回风表冷器高效过滤器高效过滤中效过滤低噪音风机循环回风帘膜A级区B区=无菌控制C=万级区回风10万级区HHCCCCA级区D区：清洗区‰无菌药品HVAC系统设计(续)„欧盟、WHO级区示意313钱应璞风门混和段回风初/中效过滤预热段去湿冷却风机消声段中/亚高效缓冲段或回风段（图中没标）表冷器新风‰非最终灭菌无菌药品净化空调系统(续)机组功能段示意图14钱应璞‰非最终灭菌无菌药品净化空调系统(续)示例指标：相对湿度：80%，温度：20℃，处理风量：3000立方/h，除湿量：19.5Kg/h，转轮转速：8转/时，再生排风温度：100～140℃氯化锂蜂窝式转氯化锂蜂窝式转轮除湿机原理图轮除湿机原理图再生空气橡皮片固定板生产区湿气Back钱应璞‰全新风与空气循环回用方式洁净度比较HEPARFMF21万个/ft3d≥0.5μm最差情况9万个/ft3d≥0.5μm10.5万个/ft3d≥0.5μm10％新风120万个/ft3d≥0.5μm50％效率d≥0.5μm99.99％d≥0.5μm12个/ft3d≥0.5μm洁净室HEPARFMF120万个/ft3d≥0.5μm60万个/ft3d≥0.5μm50％效率d≥0.5μm99.99％d≥0.5μm60个/ft3d≥0.5μm洁净室空气循环回用方式全新风直接排放方式16钱应璞‰洁净室中采用的回风方式„上送下回方式„下回的是常规设计（利用重力）；„上送上回方式„上回风在制药洁净室中，是一个较新的设计方法，主要的出发点有二：„当工艺过程产生大量的热时，空气会自然地上升至天花板；„100,000级以下的低洁净度条件下，使用上送上回可提高洁净室的空间利用，降低系统造价；„当采用非常规的设计方案时，对气流的验证极为重要；„气流方式影响房间内热、湿和微粒污染的控制能力;„根据欧盟的要求，好的系统在15～20分钟之内可从“初始状态”达到到“使用状态”的参数标准，并以此计算达到此目标值所需的换气次数。预过滤器空调器主过滤器单向流-少量回风乱流：顶送-顶回乱流-顶送－下回少量排风123乱流＝紊流：将脏空气稀释单向流＝层流：将脏空气置换ƒ发烟管测试气流方向：当烟雾符合气流方向时，确认为合格。ƒ室内气流方式17钱应璞‰HVAC系统与气流方式„B级区域送风„通常，B级区域的送风量很大，换气次数高达50次以上。需要均匀布置送风口，在送风支管上安装定风量调节装置(CAV)，配合总送风调频装置对关键区域室内的风量精确调控。„B级区域的回风„从经济性考虑，为节能。B级区域的面积尽量设计小，能用于回风的墙面面积较小。而回风速度通常不希望超过1.5m/s。为使功能房间内回风口尽量均匀布置，最大限度地快速带走污染物。可考虑利用将墙板设计为中空结构，利用墙面回风。„墙面回风其墙内夹道应根据回风目标隔断成独立风管。18钱应璞‰HVAC系统与气流方式„洁净室的气流方式„国外对气流组织较重视，新版的GMP已有明确规定湍流-将脏空气稀释（低于100区域使用）单向流（层流）-将脏空气置换（高于100区域使用）419钱应璞™设高效过滤器的面积为1米2，从送风口到被保护面的距离为2.5米，按送风速度0.45米/秒计™每小时送风量相当的换气次数：0.45米/秒×3600秒×1米2=1620米31620m3÷(1m2×2.5m)=648次/时™B级：一般40-60次/小时（ISPE），应根据生产实际情况调节™层流百级-乱流百级：差别很大！‰药品生产用HVAC系统与气流方式(续)1米2.5米工作面0.45米/秒„层流与高效送风比较20钱应璞‰药品生产用HVAC系统与气流方式(续)„无菌药品灌装关键控制点空气流向要求有验证资料„具有真实、可见的单向流空气旋转物体外部气流21钱应璞‰HVAC系统压力分布„cGMP参考：„在任何运行状态下，洁净区通过适当的送风应能确保对周围低级别区的正压，维持良好的气流方向，保证有效的净化能力。应特别注意保护已清洁的与产品直接接触的包装材料和器具及产品直接暴露的操作区域；„产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间）应保持相对负压，应采取专门的措施防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁22钱应璞‰HVAC系统压力分布(续)„国内外对压差的要求„WHO-2007：9.9条…不同级别的相邻房间之间的压差应为10~15Pa(指导值)…„CGMP-2004无菌操作间对邻毗非无菌操作间应始终保持正压（如至少12.5Pa），以防止污染。„基本要求(51条)：…洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应不低于10Pa。…相同洁净度级别的不同功能区域(操作间)之间应保持适当的压差梯度；„无菌药品附录（6条)：无菌药品生产的人员、设备和物料应通过气锁间进入洁净区，如采用机械连续传输物料时，应采用正压气流保护并监测压差…23钱应璞‰HVAC系统压力分布(续)„不同级区间压差小结„WHO、EU、FDA、PIC/S等完全一致„对于无菌生产，明确规定“不同级别的相邻房间之间的压差应为10~15Pa”（指导值）„欧盟及WHO基本一致：10~15Pa，我国为10Pa„基本要求中以“空气净化过滤系统的设计应达到无菌药品附录中D级洁净区的分级要求”的提法，监控要求按质量风险管理原则处理（应区别于无菌药品）„药品一般控制区着装要求,由企业自行处理。24钱应璞‰HVAC系统压力分布(续)„可以压力控制替代气锁设计„ISPE：CGMP-2004建议在不同级别区间有…压差，并在开门时有一个足够大的气流来保持洁净度水平，避免空气污染。气流大时，风量很大，…。如不采用气锁，开门时要很大的气流，而关门时保持15Pa是一个可采用的方法。„当门开着，能观察到气流自高洁净间流向低洁净间时的风速＞0.5米/秒。如门为2米2，此风量约需每小时3200米3。当门关闭时，则需要500米3/时才能获得12帕的压差，其余的空气通过风栅/damper排出。„概念：门和传递窗不要求密封；以气流防污染525钱应璞‰洁净/无菌区域的压差数值△P的选择„洁净空气差压能抵御较低级别区域的空气污染„考虑的因素„当无菌室的门被打开时压差应符合要求„能使无菌室的门自动关闭„大量的气体从无菌室的门缝逃逸„无菌室的门被打开或关闭的瞬间压差的降低，此时洁净室的门微开或半开，此种情况应被严格控制，并能采取措施使压差合格。„有压差降低警报响应程序26钱应璞‰洁净/无菌区域的空气压差与控制(续)„差压形成的原理–漏风量„N2n