清洁验证--齐力佳培训

清洁验证BEIJINGGELEGSCI.-TECH.CO.LTD追求卓越止于至善内容提示清洁验证背景清洁验证的定义清洁验证的必要性清洁验证的范围如何开展清洁验证开发阶段方案准备阶段方案实施阶段清洁验证状态的维持及再验证消毒剂的验证2清洁验证背景消胆胺树脂药品的召回事件：事件：1988美国某企业生产的消胆胺树脂药品在抽检的过程中发现含有含有杀虫剂成分而被召回。调查：发现用于生产该产品的化学原料药受到来自生产农业杀虫剂的中间体及其降解产物的污染。原因：其中间体来源于另外一家公司，此公司在生产消胆胺树脂中间体使用的回收溶剂曾用于储存杀虫剂生产过程中的回收溶剂，而该公司对这些溶剂桶缺乏控制，并且未对溶剂桶采取有效的清洁程序处理。被这种杀虫剂污染的中间体被制成原料药，并被送到制剂厂加工，这就导致了该制剂厂用于流化干燥设备的袋子被杀虫剂污染，并且依次导致了在该厂生产的各批产品受到污染，而那里原本是不生产任何杀虫剂的。3历史上FDA检查人员曾发现由于设备不够清洁，保养不当和(或)缺乏合格的灰尘控制系统而引起严重不卫生的情况。相对而言，FDA更关心青霉素对非青霉素药品的污染或药物与强效类固醇或激素类之间的交叉污染。在过去的几十年中，有许多产品由于存在或可能存在的青霉素交叉污染而被收回。有一位幼儿教师，怀里抱着一名幼儿，在2小时前幼儿注射过青霉素钠。孩子一泡尿撒在幼儿教师手臂上，十几秒钟后，教师突然呼吸困难，心慌气短，面色苍白，不一会儿就呈现昏迷状态。经医生诊断为青霉素过敏。4清洁验证背景从上面的案例中，让我们认识到：在药品生产的每道工序完成后，对制药设备的清洗是防止污染和交叉污染的必要手段；尤其是那些高活性的药品，哪怕是极微量都可能带来危害！实例：2007年的上海华联事件上海华联制药厂生产的注射用甲氨蝶呤、注射用盐酸阿糖胞苷中因污染硫酸长春新碱，部分白血病患者鞘内注射后，发生神经受损、下肢无力、尿潴留等不良事件。5清洁验证背景清洁对药品生产如此重要！什么是清洁？定义：各种残留物总量低至不影响下批产品的质量、疗效和安全性的状态；清洁验证正是证明这种状态的有效手段。6清洁验证背景清洁验证的定义什么叫清洁验证？清洁验证是一个需要具有完备证明文件的过程，证明制药行业生产设备的清洁是有效的和一致的。验证的对象：清洁方法（SOP）预期的结果：按照清洁方法清洁后，设备达到清洁状态。7清洁验证的必要性为什么要进行清洁验证？防止污染：在很多情况下，同一设备用于多个产品的生产，为了避免对后续产品产生污染，充分的清洗程序是必要的；清洁验证是为了证明清洗程序可以对设备的产品、清洁剂和微生物残留始终如一的清洁到一个可接受的限度，以避免污染和交叉污染。8清洁验证的必要性GMP法规的要求：第一百四十三条清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位臵以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。9清洁验证的必要性注意：10不得采用“化验至合格”代替清洁验证不能用模拟物代替特别有毒有害物质通常只有接触产品设备表面的清洁规程需要验证。非接触产品部分也应考虑（轧盖）。应验证设备使用与清洁的间隔时间，以及已清洁设备可保留的时间，并通过验证确定清洁的间隔时间和清洁方法。对于那些难清除的产品，其设备是很难清洁，或者对于那些有着高安全风险，在清洁后不可能达到要求的清洁限度的产品，就应当使用专用设备。11清洁验证的范围如何开展清洁验证？12开发方案准备方案实施选定清洁方法，制定清洁规程制定验证方案（参照物、取样点、合格标准、取样方法和检验方法）实施验证，获取数据，评价并得出结论再验证定期再验证、方法改变再验证1213清洁SOP•制订•培训设备•表面积计算•最差条件确定待检测物与合格标准•选定参照物•清洁剂的残留验证方案•制订•培训取样点取样方法回收率检验方法方案执行•清洁•取样•检验合格？验证报告原因分析日常监控再验证变更管理否是否是是方案准备阶段方案实施阶段监控及再验证阶段开发阶段拟定清洁方式制定清洁规程培训操作人员14开发阶段拟定清洁方式15需要从设备表面去除什么？活性成分及其降解产物辅料清洁剂微生物微粒确定残留物的性质对清洁程序来讲是最基本的步骤。明确潜在污染物的性质就可根据其化学性质来选择使用何种清洁剂。清洁到什么程度才是洁净的?是否需要手工擦洗?比起单纯用溶剂清洗，手工擦洗能达到什么效果?手工清洁程序在批次之间，在各种产品之间有多大区别?16拟定清洁方式拟定清洁方式—设备设计了解设备的设计及材质，确认采用何种清洁方法检查设备设计，尤其是那些可能采用半自动或全自动在线清洗系统(CIP)的大型设备检查设备设计，是否使用不带球形阀门的卫生管道。当使用象原料药生产中常见的这种不卫生的球形阀门时，如何清洁。对于较大的系统，如使用长距离输送线或管道的系统，要检查流程图和管道示意图，以便识别阀门和书面清洁规程。管道与阀门应贴上标签，易于操作人员识别。有时，在图表和外观上未充分识别出阀门则可能导致错误的清洗操作。17手工清洗由操作人员拆、擦洗或用高压水枪清洗自动清洗由自动控制进行冲洗的清洗，有的带干燥功能半自动清洗以上两种方式相结合的清洗过程18拟定清洁方式—选定清洁方法流体喷射清洗对于大口径的清洗对象表面，通过提高洗液的流速获得良好的紊流效果是很困难的，这时可采用把洗液以涡流状态送人，或通过喷嘴把加有压力的清洗液喷射出来冲击清洗物表面的方法，把高压低流速的水转换成低压高流速的射流，沿着正向或切向冲洗被清洗物表面，射流在垢层或沉积物上产生强大的压强使其粉碎脱落，当垢层表面被射透之后，水流呈楔形插入垢层和清洗件之间的表面，垢层脱落使被清洗物体的表面得以清洁。19拟定清洁方式—选定清洁方法流体喷射清洗清洗效果与喷射水压力及流量有很大的关系。喷射清洗效果还受喷嘴形式、安装位臵的影响。20拟定清洁方式—选定清洁方法流体喷射清洗21拟定清洁方式—选定清洁方法清洗前清洗后热能的清洗对其他的作用力因素有促进作用。一般化学溶解剥离反应，温度每升高10℃，反应速率就提高一倍，提高温度是加快化学反应最方便有效的办法。提高温度也有利于水及其他溶剂发挥溶解作用。使污垢的物理状态发生变化。温度的变化常会引起污垢的物理状态发生变化，使它变得容易除去。对于油脂类固体状态的油性污垢在受热(60-70C)变成液态油垢后，更易除去。使清洗对象的物理性质发生变化。例如清洗布袋、滤芯时，在较高温度浸泡时，纤维会吸水而膨胀，使附在纤维表面的污垢和深入纤维内部的污垢变得容易除去。使污垢受热分解。在某些情况下，当加热到一定的温度后，有机污垢可能发生分解变成二氧化碳气体而除去，残留的水分加快蒸发，有利于清洁表面的干燥。22拟定清洁方式—选定清洁方法化学清洗清洗剂根据在清洗中的作用机理可分为溶剂、表面活性剂、化学清洗剂、吸附剂、醇制剂等几类。水是最重要的溶剂。表面活性剂的去污原理是复杂的，是表面活性剂多种性能如吸附、润湿、渗透、乳化、分解、起泡等特性综合作用的结果。化学清洗剂则是通过与污垢发生化学反应，使它从清洗物体表面剥离并溶解分解到水中。23拟定清洁方式—选定清洁方法清洁剂的选择应当有文件支持，并由质量部门批准通过，有科学的依据，例如：产品性质、被去除材料的溶解性设备的设计和构造，要清洁处的表面材料清洁剂的安全性容易去除和检查通过经验获得的知识清洁剂和冲洗溶液的最低温度和使用量生产商的建议；24拟定清洁方式—清洁剂的选择原则：高效清洗，具有广谱性不宜提倡使用家用清洁剂（成分＼质量＼微生物等不确定）选择组分简单＼成分含量确定的清洁剂（酸、碱溶液、高锰酸钾溶液）容易检查稳定性好毒性低，使用安全与设备或环境材料的相容性费用较低25拟定清洁方式—清洁剂的选择26拟定清洁方式—清洁剂的选择使用时的注意事项：根据残留物的性质选择清洁剂碱性较强的清洁剂最好采用在线清洁的方法，避免清洗人员操作时的风险27拟定清洁方式—清洁剂的选择成分作用/机理水可溶性碱/酸碱性/酸性物质，溶解，水解溶媒溶解度，增溶作用表面活性剂湿润，增溶，乳化，分散螯合剂结合钙与铁助洗剂增强去垢能力分散剂悬浮固体颗粒氧化剂氧化作用，杀灭微生物28拟定清洁方式—清洁剂的选择实验室评估：选用的清洁剂要通过实验室试验确认其采用的浓度、温度以及清洁设备的时间等，并用化学分析验证该清洁剂可有效预防潜在污染，证明选用该清洁剂的科学性和合理性。29拟定清洁方式—清洁剂的选择实验室评估程序：选用与待清洁设备材质完全相同的平板或容器按照实际生产工艺对上述平板或容器表面进行处理，制备残留物；30拟定清洁方式—清洁剂的选择实验室评估程序：根据设定的程序用清洁剂对上述被污染的模拟设备进行清洁；通过化学方法和物理方法对清洁剂的有效性（浓度、温度、清洗时间）和材质被腐蚀的程度进行评价。制定清洗SOP--验证的先决条件参照设备说明书制定详细的规程，规定每一台设备的清洁程序，保证每个操作人员都能以可重复的方式对其清洗，并获得相同的清洁效果。31制定清洁规程GMP对设备清洁规程的要求第八十四条应当按照详细规定的操作规程清洁生产设备。生产设备清洁的操作规程应当规定具体而完整的清洁方法、清洁用设备或工具、清洁剂的名称和配制方法、去除前一批次标识的方法、保护已清洁设备在使用前免受污染的方法、已清洁设备最长的保存时限、使用前检查设备清洁状况的方法，使操作者能以可重现的、有效的方式对各类设备进行清洁。如需拆装设备，还应当规定设备拆装的顺序和方法；如需对设备消毒或灭菌，还应当规定消毒或灭菌的具体方法、消毒剂的名称和配制方法。必要时，还应当规定设备生产结束至清洁前所允许的最长间隔时限。第八十五条已清洁的生产设备应当在清洁、干燥的条件下存放。32制定清洁规程清洁规程的要点1时限规定：生产结束至清洗前的最长时间间隔2系统拆卸3预清洁4清洁剂：名称、成分、规格5清洁溶液：配制方法、浓度、溶液量、配制用水质量6清洁方式和清洗工艺参数：时间、温度、流速，压力（CIP）及频次。7消毒或灭菌：消毒剂浓度、消毒方法、消毒剂用量33制定清洁规程8装配：按说明书、示意图要求装配9干燥：明确方式和参数10检查：符合设定标准，包括目检11贮存：保持设备及系统清洁完好状态的方法，如倒臵、放在层流罩下、在线灭菌、规定存放时间。12清洁工具的清洁34制定清洁规程设备清洗规程需要说明产品配方与生产工艺必须经过评估，确定需清洁的残留物。生产过程中所有设备都需被评估并标示出每个设备需清洗的残留物。当多种产品的生产使用同一设备时，应确定最难去除的组分。说明设备组成的材质，特别是与产品接触的部分。说明设备的结构，列出取样点及取样方法，可用图示表示。35设备清洗规程需要说明清洁程序应说明清洁有效期，可通过清洁验证中微生物检测来确定。生产完成到清洗开始之间可等待的时间应确定，可在清洁验证过程中确定，并应在三批清洁验证中重复进行。36培训操作人员应对操作人员进行培训、考核37制定验证方案验证方案的关键点38相应的取样和检测方法残留物允许限度（合格标准）最难清洁部位和最难取样部位选定清洁的参照物（最难清洁的物质）1234最难清洁物质（参照物）药品一般由活性成份+辅料组成单组份产品：组份=参照物多种成份：溶解度最差的成份可作为清洁参照物；如最难清洁物质非单一物质，则将一起作为最难清洁物质。39注意：原料药生产过程可能会有部分反应物和不必要的副产品，它们可能从未在化学上鉴别过，在确立残留物限度时，只集中注意主要反应物是不够的，因为其他的化学反应产物可能更难清除。如果主药是高活性的，那么残留物中的主药应予以定量；如果对清洁剂的残留有要求，则清洁剂也应考虑；如果不需要明确某组份，则可以以残留物的整体作为被测物。某些致敏性（如青霉素＼头孢）和高活性的物料（类固醇＼细