药物相互作用-(3)

第一节概述•联合用药：联合用药是指同时或相隔一定时间内使用两种或两种以上的药物。•药物相互作用（druginteraction）：同时或相隔一定时间内使用两种或两种以上的药物时，其中一个药物作用的大小、持续时间甚至性质受到另一药物的影响而发生明显改变的现象。定义相关概念相互作用对(interactionpair)能够引起药物效应变化的两个药物目标药物(objectdrug,orindexdrug)在联合用药中，药效发生变化的药物相互作用药物，促发药物(interactiondrug,orprecipitatingdrug)在联合用药中，引起其他药物发生变化的药物如苯妥英钠—西咪替丁强力霉素—苯妥英钠氯霉素—苯巴比妥药物相互作用按发生机制分类体外相互作用物理化学性质ADME相加增强拮抗药动学药效学配伍变化体内相互作用（一）药剂学相互作用是指在患者用药前，药物相互间发生化学或物理性相互作用，使药性发生变化，即物理化学性相互作用。本类反应多发生于液体制剂，如在静脉输液中或注射器内。静脉输液中加入药物，药物相互作用可产生的沉淀反应、变色和浑浊，注入血管内就能引起意外，应力求避免发生。也可发生一种药物使另一种药物失效，达不到预期的治疗效果（二）药动学相互作用药代动力学方面药物相互作用是指一种药物使另一种并用的药物发生药代动力学的改变，从而使后一种药物的血浆浓度发生改变,并进一步影响其作用靶点的药物浓度。（三）药效学相互作用药物效应的协同作用药理效应相同或相似的药物，如合用可发生协同作用，表现为联合用药的效果等于或大于单用效果之和。药物效应的拮抗作用药物效应相反，或发生竞争性或生理性拮抗作用的药物合用，表现为联合用药时的效果小于单用效果之和。案例1•某男，29岁，患过敏性鼻炎，服用特非那丁，1日2次，治疗过敏性鼻炎1年以上。饮用2杯葡萄汁后去除草，中途感觉不适，回家休息，午后死亡。死因为特非那丁所致的致死性心律失常。案例2•患者，女，76岁，右股骨颈骨折住院。因曾患慢性阻塞性肺疾病而服用氨茶碱缓释剂(0.6g/d)，术后出现感染而并用环丙沙星(1.0g/d)，合并用药4天后引起呼吸停止而死亡。死因是氨茶碱中毒。第一节药动学的相互作用pH的影响酮康唑、伊曲康唑酸性环境易溶解改变胃肠道pH能影响目标药解离度而影响吸收胃肠运动的影响改变胃排空或肠蠕动速度的药物影响其他口服药的吸收结合与吸附的影响螯合作用金属离子与四环素类、喹诺酮类络合（间隔2h以上给药）对消化道的毒性作用甲氨蝶呤、长春碱等破坏肠黏膜，妨碍他药吸收肠道菌群改变（一）影响药物的吸收（二）影响药物的分布竞争蛋白结合部位当同时应用多种药物时，它们有可能在蛋白结合部位发生竞争，使某一药被置换出来变成游离型，加大了游离型的比例，可能加大了该药的毒性。近年研究表明，大多数置换性相互作用不产生任何有临床意义的后果。酸性药物主要与白蛋白结合碱性药物与除与白蛋白结合外还与α1-酸性糖蛋白结合•改变组织分布量（1）组织结合位点上的竞争性置换如奎尼丁将地高辛从其骨骼肌结合位点置换下来（2）改变组织血流量改变血流量影响合用药物的组织分布如NA减少利多卡因的肝脏分布，减慢其代谢。（二）影响药物的分布竞争药物转运体，改变药物的组织分布•1.药物代谢与细胞色素P450酶•细胞色素P450（cytochromeP450,CYP)是体内与药物代谢相关的重要酶系，•CYP1、CYP2、CYP3为重要的药物代谢酶（三）影响代谢（三）影响生物转化过程2.酶诱导一些药物能增加肝微粒体酶合成，加速另一种药的代谢而干扰该药的作用。•药酶诱导剂：苯巴比妥、水合氯醛、格鲁米特、甲丙氨酯、苯妥英、扑米酮、卡马西平、保泰松、尼可刹米、灰黄霉素、利福平、螺内酯酶诱导引起的药物相互作用实例目标药酶诱导剂临床后果卡马西平拉莫三嗪增加环氧化代谢物浓度导致毒性口服避孕药利福平、利福布丁、曲格列酮突破性出血，避孕失败环孢霉素苯妥英、卡马西平环孢霉素浓度降低，导致排斥对乙酰氨基酚长期嗜酒低剂量也产生肝毒性糖皮质激素苯妥英、利福平代谢增强导致治疗失败3.酶抑制肝微粒体酶的活性能被某些药物抑制，使另一药物的代谢减少，作用加强或延长。分可逆性抑制、准不可逆抑制、不可逆抑制。药酶抑制剂：氯霉素、西咪替丁、雷尼替丁、异烟肼、三环类抗抑郁药、吩噻嗪类、胺碘酮、红霉素、甲硝唑、咪康唑、哌醋甲酯、口服避孕药、维拉帕米、地尔硫卓（三）影响生物转化过程(1)竞争性抑制（competitiveinhibition）动力学特点为：当有足量的抑制剂存在时，Km增大，Vm不变，因此Km/Vm也增大，表观Km随抑制剂浓度的增加而增大；抑制程度与抑制剂浓度成正比，与底物浓度成反比；如同为CYP2D6底物的丙咪嗪和地昔帕明，在与氟西汀合用时，前两种药物的浓度均升高几倍。酶抑制作用（2）非竞争性抑制（noncompetitiveinhibition）其动力学特点为：当有抑制剂存在时，Km不变而Vm减小，Km/Vm增大。表观Vm随抑制剂浓度的加大而减小。抑制程度只与抑制剂浓度成正比，而与底物浓度无关。地拉韦啶对S-美芬妥英的4’-羟化（CYP2C19）的抑制作用为非竞争性抑制作用。（3）反竞争性抑制（uncompetitiveinhibition）①动力学特点为：当抑制剂存在时，Km和Vm都减小，因此Km/Vm不变。有抑制剂存在时，表观Km和表观Vm都随抑制剂浓度的增加而减小。抑制程度既与抑制剂浓度成正比，也和底物浓度成正比。②美洛昔康对奎尼丁3-羟化（CYP3A4）的抑制作用为反竞争性抑制作用。（4）不可逆性抑制作用（irreversibleinhibition）药物破坏了肝药酶结构或修饰蛋白质，则可造成不可逆的抑制。酶抑制剂能否引起有临床意义的药物相互作用取决于：•(1)目标药的毒性及治疗窗的大小类别药物抗心律失常药胺碘酮、索他洛尔、奎尼丁、丙吡胺抗组胺药特非那定、阿司咪唑抗感染药红霉素、氯喹、喷他脒抗精神失常药三环类抗抑郁、氯丙嗪、氟哌啶醇、锂盐、硫利达嗪、哌咪清其他西沙比利、他克莫司、丙丁酚、特罗地林•CYP酶的遗传多态性与病人所属的表型–CYP酶有遗传多态性，有快代谢型和慢代谢型两种表型合理利用酶抑制：环孢霉素与酮康唑联用，沙奎那韦与利托那韦联用，减少药物用量，降低治疗成本•4.肠道CYP酶和P-糖蛋白的影响–肠道上皮中有高浓度CYP酶表达，它们参与药物吸收前的代谢–P-糖蛋白（外流性转运蛋白）是人类多药耐药基因的产物如西柚汁对肠道CYP3A4有抑制作用，对肝CYP3A4无影响，沙奎那韦与西柚汁合用AUC增大50%~200%（四）影响药物的排泄肾小球滤过结合型药物不能通过肾小球滤过膜，游离型药物，分子大小适当者可经肾小球滤过膜进入原尿。肾小管分泌有酸性药物载体和碱性药物载体，当两种相同载体的药物并用，可出现竞争抑制。丙磺舒与青霉素合用肾小管重吸收影响因素有药物的脂溶性、解离型与不解离型比例以及肾小管滤液的pH值。第二节药效学的相互作用•定义：指作用在同一受体或生理系统上的药物间产生的相加、协同或拮抗作用。一、相加作用（addition）二、协同作用（synergism）三、拮抗作用（antagonism）（一）竞争性拮抗（competitiveantagonism）（二）非竞争性拮抗（nocompetitiveantagonism）（三）生理性拮抗（physiologicalantagonism）（四）化学性拮抗（chemicalantagonism）•Ⅰ类繁殖期或速效杀菌药：青霉素类、头孢菌素类•Ⅱ类静止期杀菌药：氨基甙类、多黏菌素•Ⅲ类速效抑菌药：四环素类、大环内酯类•Ⅳ类慢效抑菌药：磺胺类。Ⅰ＋Ⅱ类协同作用Ⅳ＋Ⅲ类相加作用Ⅰ＋Ⅲ类拮抗作用Ⅰ＋Ⅳ类可以合用如青霉素与磺胺嘧啶治疗流脑。严重的不良药物相互作用高血压危象严重低血压反应心律失常出血呼吸麻痹低血糖反应严重骨髓抑制听力反应易产生高血压危象的药物单胺氧化酶抑制剂与拟肾上腺素药；去甲肾上腺素合成前体物；三环类抗抑郁症药；胍乙啶及其同类抗高血压药；合用会引起去甲肾上腺素的大量堆积；出现高血压危象。严重低血压反应氯丙嗪与氢氯噻嗪、呋塞米、依他尼酸合用，引起严重的低血压。普萘洛尔与氯丙嗪或哌唑嗪合用，降压效果明显增强。心律失常强心苷与排钾利尿药、糖皮质激素或利血平合用，易诱发异位节律。奎尼丁与氯丙嗪合用，可致室性心动过速。维拉帕米与β受体阻断药合用，易引起心动过缓、低血压、房室传导阻滞、心力衰竭、甚至心脏停搏。出血香豆素类与消胆胺、氨基糖苷类抗生素、阿司匹林、西米替丁等药合用，可引起出血。肝素与阿司匹林、双嘧达莫合用，有出血的危险。肝素与利尿酸合用更易引起胃肠道出血。呼吸麻痹氨基糖苷类抗生素与全身麻醉药、普鲁卡因、琥珀胆碱或硫酸镁合用，可引起呼吸麻痹。利多卡因与琥珀胆碱合用，可引起呼吸麻痹。环磷酰胺抑制伪胆碱酯酶的活性，与琥珀胆碱合用，有可能导致呼吸麻痹。低血糖反应口服降血糖药甲苯磺丁脲不宜与长效磺胺类、水杨酸类、保泰松、呋塞米等合用，这些药物可将其置换，降血糖作用增强，引起低血糖反应。氯霉素、保泰松能抑制肝药酶对甲苯磺丁脲的代谢，明显增强其降血糖作用，引起低血糖反应。降血糖药不宜与普萘洛尔合用，因其可加重低血糖反应外，并掩盖低血糖先兆症象。严重骨髓抑制甲氨蝶呤与水杨酸类、磺胺类、呋塞米合用，后者可置换甲氨蝶呤，使其对骨髓的抑制明显增强，引起全血细胞减少。别嘌醇抑制黄嘌呤氧化酶，不宜与硫唑嘌呤、巯嘌呤合用。如需合用，必须减量。听力反应依他尼酸、呋塞米与氨基糖苷类抗生素合用，在听神经损害方面有相加作用，耳聋的发生率明显增加。氨基糖苷类抗生素与抗组胺药合用，因抗组胺药可掩盖这类抗生素的听神经毒性症状，不易及时发觉，后果严重。下列病人易发生不良药物相互作用老年病人。服用多种药物的病人。有肝肾疾病的病人。患有急性疾病，如贫血、哮喘、心力衰竭、肺炎等。有不稳定性疾病，如心律失常、糖尿病、癫痫的病人；需要长期应用药物治疗的病人，如阿狄森病、脏器移植患者；服用多个医生处方药物的病人。第四节有害药物相互作用的预测与临床对策联合用药数不良反应发生率(%)2~546~101011~152816~2054联合用药种数与药物不良反应发生率的关系医师开方时应遵循的原则能用一种药物就不要用两种药物第四节药物相互作用的预测一、体外筛选法常利用微粒体、肝肾薄切片、分离培养的肝细胞、膜囊、重组人DNA转染细胞等估测CYP及药物转运体对药物相互作用的影响。二、体外代谢数据预测临床代谢性相互作用[I]/Ki0.1[I]/Ki＝0.1～1.0[I]/Ki1.0相互作用风险性低中等高代谢性相互作用可免做推荐做应进行人体研究人体研究预测体内药物相互作用的判断标准第五节不良药物相互作用的预防原则1.诊断明确。2.治疗目的明确。3.联合用药危险因素明确。4.药物特性明确。5.个体资料明确。一、药物相互作用的预测（一）体外筛查方法微粒体、肝细胞、肝组织薄片、纯化的CYP酶用于评估候选药物能否影响合用的药物的代谢（二）患者个体的药物相互作用预测1.给药次序：先用相互作用药，稳定后再用目标药，不发生相互作用2.疗程：有些相互作用药后立即发生，另一些需治疗数日或数周发生；一、药物相互作用的预测（二）患者个体的药物相互作用预测3.剂量：许多相互作用是剂量相关的，如大剂量水杨酸类抑制丙磺舒的促尿酸排泄作用。4.患者当前状态：当前目标药的血药浓度水平、患者对酶抑制剂与诱导剂的反应性决定药物相互作用是否发生。5.患者反应性差异遗传因素是造成个体差异的重要因素–（1）利用分子生物学技术测定患者的基因型–（2）用各种CYP酶的特异性探针要测定患者的表型二、药物相互作用的临床对策1.详细记录每位患者的用药史；2.掌握重要的药物相互作用的发生机制，有助于设计安全有效的多药治疗方案；3.借助计算化的药物相互作用警示系统对患者的药物治疗方案进行检查；4.在保证疗效情况下，尽量减少合