新药申报流程

新药（原料）申报流程鉴于目前在研项目的原料+制剂主要集中在化药3+3类（先报临床后报生产）；化药4+4类（先报临床后报生产）；化药3+6类（原料直接报生产）；化药6+6类（仿制药），特制订原料的申报流程如下：化学分类申报阶段核查单位准备原料化药3+3类化药4+4类报临床省局受理后，市局研制现场核查，不抽样小试4~6批；中试3批；工艺验证3批；临床试验——生产1批原料，用于临床用制剂样品的试制。报生产省局受理后，市局报生产研制现场核查，抽3批样品；批生产之前，国家局药品认证管理中心进行生产现场检查，并抽取1批样品。不改处方:工艺验证3批；国家局生产现场1批改处方:小试4~6批；中试3批；工艺验证3批；国家局生产现场1批化药3+6类报生产省局受理后，市局报生产研制现场核查，抽3批样品；批生产之前，国家局药品认证管理中心进行生产现场检查，并抽取1批样品小试4~6批；中试3批；工艺验证3批；国家局生产现场1批化药6+6类仿制药省局受理后，省局进行生产现场核查，原料和制剂都要动态生产3批小试4~6批；中试3批；工艺验证3批；省局生产现场3批（一）化药3+3类（包括化药4+4类）新药申报程序报临床：阶段准备的实验内容备料备齐小试、中试、工艺验证所需物料（根据需要小试、中试、工艺验证可分开备料），进厂后，经分析中心检验并出检验报告后，开领料单领取。小试原料工艺需要一般4~6批左右的工艺摸索，最后的一个小试工艺为最终的确定工艺（尽量跟中试、大生产工艺一致，只是设备、规模的大小差异），其中需要的中间体、粗品检验按当天的时间真实检验，同时撰写相关记录（仪器使用记录、设备使用记录等）。小试工艺确定后，检测含量、有关物质、溶剂残留、水分等指标，送1g左右原料（含F、Cl、Br、I等有机卤素需2g）给制剂实验室做结构确证。同时，给制剂实验室提供小试原料供制剂小试摸索。小试原料用途：结构确证；制剂小试摸索。备齐物料、进厂后，经分析中心检验并出检验报告后，开领料单领取。物料要有发票、厂家检验报告，同时，索取厂家的起始物料的合成工艺（起始物料合中试成工艺所用溶剂也可）。生产三批中试规模的样品（具体批次量可跟制剂实验室协商），其中需要的中间体、粗品检验按当天的时间真实检验，同时撰写相关记录（打印版批生产记录、仪器使用记录、设备使用记录等）。中试工艺合格后，提供给制剂实验室做原料的质量研究、稳定性考察；做三批中试规模的制剂，同时提供原料合成工艺做原料的溶剂残留。中试原料用途：原料的质量研究、稳定性考察；三批中试规模制剂；如资料所需，还需提供部分原料做药效、药代、药理等相关实验。工艺验证批：（核查重点）物料：厂家的发票、供货协议、起始物料的合成工艺（要不到所用溶剂也可）、厂家检验报告。进厂后，经分析中心检验并出检验报告后，开领料单领取。中试原料稳定性考察6个月后，准备物料（准备同小试，也在研发初期一次备齐，也可分开备料），生产三批中试或车间规模的样品（具体批次量可跟制剂实验室协商）进行工艺验证，其中需要的中间体（要建立中间体的内控标准）、粗品检验按当天的时间真实检验，同时撰写相关记录（化药8号资料，打印版批生产记录、工艺验证方案和报告、仪器使用记录、设备使用记录等），同时分析中心出检验报告（申报资料需要）。★重点：起始物料所有证件；撰写8号资料；建立中间体内控标准；统计工艺所需物料和溶剂用的厂家、执行标准。工艺验证批原料用途：进行工艺验证（申报资料所需）、分析中心出检验报告（申报资料所需）、制剂工艺验证、样品留样（核查所需）。市局核查资料申报，省局受理后，5日左右，市局进行药物研制情况及原料资料的现场核查。原料+制剂获得临床批件后，生产一批原料，用于临床临床试验用制剂样品的试制。报生产阶段准备的实验内容工艺验证批如果报生产工艺同报临床一致，直接生产三批工艺验证批样品（要求同报临床工艺验证批），同时撰写CTD资料3.2.S.2.2~3.2.S.2.6部分。如果报生产工艺同报临床不一致，需继续重复小试、中试三批、工艺验证三批的流程，同时撰写CTD资料3.2.S.2.2~3.2.S.2.6部分。国家局核查批生产之前，国家局药品认证管理中心进行生产现场检查，并抽取1批样品（二）化药3+6类新药申报程序实验阶段需要项目组完成的内容小试①报计划购买小试所用起始物料②开领料单（物料进厂检验合格入库后），从仓库领取合格的起始物料、溶剂③进行小试摸索，同时如实规范书写小试试验记录（失败的批次也要写上）④准备结构确证用样品（小试最后一批），送制剂实验室，要求提供样品详细的精制方法、纯度（含量、有关物质等）、水分、批号，所有的谱图要求真实。⑤一般要求所有的工艺路线和工艺参数在小试阶段确定。中试①小试合格后，报计划购买三批及以上中试所用起始物料（购买物料时计算数量，不确定时与制剂实验室协商）②开领料单（物料进厂检验合格入库后），从仓库领取合格的起始物料、溶剂③进行中试放大，同时填写批生产记录、设备使用记录等④得到的三批合格的中试产品送制剂试验室，进行后续的质量研究，稳定性考察，为小试和中试制剂提供原料。工艺验证①中试完成后，报计划购买三批工艺验证所用起始物料（也可以跟中试起始物料一起购买）如果合成步骤较短，或起始物料结构复杂，要求供应商提供起始物料的合成工艺流程图，标明每步反应所用到的溶剂。②协调车间开领料单（物料进厂检验合格入库后），从仓库领取合格的起始物料、溶剂。③在车间进行三批工艺验证样品的生产，同时协调车间填写批生产记录、工艺验证方案和报告、工艺规程、设备使用记录、清场记录等。④完成的批生产记录、工艺验证方案和报告等交生产技术部相关人员进行核对，不恰当之处及时修改。⑤生产出的三批产品送分析中心检验，出检验报告，检验合格后，办入库手续入库。⑥三批工艺验证的原料用途：1、供市局抽样用（每批抽取检验用量的三倍，抽三批）2、为制剂试验室提供三批工艺验证和三批生产现场核查用原料3、供分析中心稳定性研究用。如果由于生产设备的限制，三批工艺验证生产的原料不能满足以上需要，则需要根据实际情况补做1批或几批。上报资料撰写①完成车间生产后，撰写CTD格式的上报资料，按照CTD格式申报资料撰写要求，完成3.2.S.2.2~3.2.S.2.6部分（具体参考CTD格式申报资料撰写要求及2011年药物研发与评价研讨班讲义）②完成CTD格式的上报资料后交制剂实验室，另外将车间协助完成的工艺验证方案和报告交给制剂实验室，作为上报资料。③将小试记录，中试批生产记录和车间批生产记录等交给制剂实验室核对，以迎接市局研制现场核查。临床试验用原料（跟需要做临床或生物等效性试验的制剂国家局收到申报资料后，经审查符合规定，发给《药物临床试验批件》的，则需要提供一批原料，供生产临床用样品使用（可以用不过期、有剩余的工艺验证原同时申报时需要）料）。生产现场检查国家局认证中心通知申请生产现场核查时，准备好一批工艺验证规模用起始物料，以迎接国家局认证中心的现场核查，核查同时抽取一批样品。注：化药3+6类，原料直接报生产，制剂要看具体品种:如果是口服固体制剂，制剂国家局临床批件，做18-24例的生物等效性实验，做完临床，把临床部分提交，如果通过，制剂和原料一起批生产。如果是注射剂，原料+制剂直接报生产，如果通过，直接批生产，（高风险注射剂除外，高风险注射剂要做临床）。（三）化药6+6类新药申报程序化药6类即为仿制药。申报资料省局受理后，省局进行生产现场核查，原料和制剂都要动态生产三批。小试阶段1.原料从小试开始，所用起始物料和溶剂，经分析中心检验合格后方可使用，要有领料单。2.合成工艺或提取工艺要有过程控制，即中间体控制。3.原料小试样品合格以后，需要做结构确证，结构确证样品需检验有关物质、残留溶剂和水分等关键指标。样品量：1g（若含有机卤素F、Cl、Br、I，则需要2g），项目组需提供样品的结构式，分子式，分子量和溶解性等理化性质。撰写小试记录，中试阶段4.小试完成以后可联系制剂实验室，根据制剂的规格和公司现有设备，确定中试规模的批次量。中试规模的起始物料数量要足够，且有发票，日期合适。5.质量研究和稳定性研究需要三批中试规模的样品，原料做完三批中试样品，送制剂实验室做质量研究、稳定性研究和生产三批中试规模制剂。撰写中试记录。6.中试规模做完6个月加速和长期试验以后，可到车间进行工艺验证。7.若步骤较短或起始物料为关键起始物料，要提供起始物料的工艺流程图和过程控制标准。8.工艺验证三批需要分析中心全检，出具检验报告（上报资料需要）后入库，供制剂做三批工艺验证。9.若工艺验证三批原料扣除分析中心留样量和制剂工艺验证领取量，所剩余的原料还能够满足动态核查时做三批制剂，则不需要再准备原料，仅仅备够生产三批原料所用的起始物料即可；若剩余的原料量不能满足动态核查时做三批制剂，则还要为制剂准备足够的原料，全检合格后入库，同时备够生产三批原料所用的起始物料。项目组需撰写原料工艺部分的CTD资料3.2.S.2.2~3.2.S.2.6部分，工艺验证批的批记录，协同车间完成工艺验证方案和工艺验证报告。CTD资料包括：（1）工艺流程图：按合成步骤提供工艺流程图，标明工艺参数和所用溶剂。如为化学合成的原料药，还应提供其化学反应式，其中应包括起始原料、中间体、所用反应试剂的分工艺验证阶段子式、分子量、化学结构式。（2）工艺描述：按工艺流程来描述工艺操作，以注册批为代表，列明各反应物料的投料量及各步收率范围，明确关键生产步骤、关键工艺参数以及中间体的质控指标。（3）生产设备：提供主要和特殊设备的型号及技术参数。（4）物料控制：按照工艺流程图中的工序，以表格的形式列明生产中用到的所有物料（如起始物料、反应试剂、溶剂、催化剂等），并说明所使用的步骤。示例如下：物料控制信息物料名称质量标准生产商使用步骤提供以上物料的质量控制信息，明确引用标准，或提供内控标准（包括项目、检测方法和限度），并提供必要的方法学验证资料。注：化药6+6类，原料仿制，制剂要看具体品种:如果是口服固体制剂，制剂国家局临床批件，做18-24例的生物等效性实验，做完临床，把临床部分提交，如果通过，制剂和原料一起批生产。如果是注射剂，原料+制剂直接报生产，如果通过，直接批生产，（高风险注射剂除外，高风险注射剂要做临床）。注：国家局有因核查品种替加环素（化药3+6类）、恩替卡韦（化药6+6类）省局生产现场核查完毕后，等申报资料和省所的检验报告汇总到审评中心后，国家局认证中心择日进行一批样品的生产现场核查。科研部2011-10-10