(糖尿病、血管外科)下肢闭塞性动脉硬化症导致间歇性跛行患者的药物疗法

综述日血外会志14：63-72，2005下肢闭塞性动脉硬化症导致间歇性跛行患者中的药物疗法西部俊哉武藤绍士近藤ゆか安藤太三摘要：下肢闭塞性动脉硬化症(ASO)治疗中的药物疗法无法取得像外科手术一样显著改善缺血症状的效果。但是，如果将外科手术作为最终手段，则保守性治疗的作用也是很大的。另外，血管重建术后的药物疗法作为辅助疗法发挥着重要的作用。ASO是全身疾病的部分症状，在术后针对全身性的动脉硬化进展的治疗也是必不可少的。在日本口服ASO治疗药十分常用，但是对其用药根据尚不十分明确。本文介绍了用于治疗间歇性跛行且有据可依的西洛他唑、贝前列素、噻氯匹定。(日血外会志14：63-72，2005)关键词：闭塞性动脉硬化症，间歇性跛行，药物疗法，依据前言近年来，随着我国人口的老龄化以及饮食习惯的欧美化，由动脉硬化所导致的下肢闭塞性动脉硬化症(以下简称为ASO)逐渐成为问题。一般而言，ASO治疗主要有运动疗法及药物疗法等保守性治疗，以及包括人工血管及自身静脉移植和血管内治疗在内的手术治疗。近年来，再生医疗也逐渐引起人们的注意，在具体治疗中可综合考虑缺血的程度、闭塞病变的存在范围以及患者的全身状态等从各种治疗方法中择优选择。另外，ASO是全身性的动脉硬化性疾病的部分症状，所以在治疗时不能忽略了并存的缺血性心脏病以及脑血管疾病的治疗。以下，以我国的相关数据为主介绍ASO的流行病学，考察最常遇到的间歇性跛行患者的口服药物疗法。流行病学近年来，随着我国人口的老龄化以及饮食习惯的欧美化，ASO逐年增加。其特征是老年人居多、性别差异表现为男性较为高发等。但是，目前关于ASO的发生频率尚没有以全国为调查区域的涵盖性流行病学调查。在这里仅介绍过去发表的特定区域的流行病学调查结果。1.在奄美大岛的养老院中进行的研究1)以亚热带岛屿奄美大岛上的9家养老院中在籍的481人(本岛人口75634人)为对象。详细为男性126名，女性355名，年龄构成为60～69岁41名，70～79岁150名，80～89岁213名，90岁以上77名。ASO诊断标准如下：以多普勒血流仪测定左右两下肢的后胫骨及前胫骨动脉的臂-踝血压指数(anklebrachialpressureindex，ABI)，左右下肢中的一肢以上ABI不足0.9时即判定为ASO。结果481人中的99名(20.6％)确认有ASO(图1)。按性别分类来看男性126人中有28人(22.2％)、女性355人中有71名(20.0％)。按年龄分类来看60～69岁有4.9％、70～79岁有18.7％、80～89岁有23.9％、90岁以上有23.4％，有随着年龄上升ASO发生频率也随之增高的倾向。2．在秋田县山本郡的地区基本检诊者中的研究2)以1993年6月到9月在秋田县山本郡(藤里街、八森街、峰浜街、八龟街)进行的地区基本检诊中就诊的60岁以上的男性99人197肢为对象。所谓地区基本检诊，是指将医生和护士派到指定地区，64日本血管外科学会杂志14卷2号n＝481(男性126，女性355)n＝99(男性)图1在奄美大岛进行的ASO图2在秋田县山本郡进行的的流行病学调查ASO的流行病学调查进行简单的医生诊察和血压测定、采血、检尿等，对该地区居民的健康状况进行检查的综合检诊，对象地域的特征为经常摄取高盐饮食的地域。对象者的年龄为60～89岁，平均年龄为70±6岁。ASO的诊断标准为以多普勒血流仪测定后胫骨动脉的ABI，凡是ABI在0.9以下的均判定为ASO。结果将两下肢ABI中较低一肢的ABI值作为对象者固有的ABI时，对象者99人中ABI不足0.9的有24人(24％)(其中不足0.5的有2人)(图2)。国外的调查报告也报道包括无症状性疾病在内的ASO发病率为0.9～22％3)，这和鹿儿岛县奄美大岛和秋田县山本郡的研究有同样的倾向。生命预后ASO中主诉有出现步行时下肢疼痛等缺血症状的间歇性跛行的患者较多，常被认为仅仅是QOL有所降低的疾病。但是近年来，发现该病是生命预后显著降低的疾病。熊仓等的报告显示，根据日本2001年国民卫生动向的简易生命表，70岁男性的5年推测生存率为86％，与此相对的ASO患者(平均年龄70.1±9.6岁)的5年生存率为68.8％，生命预后较差4)。ASO患者的死因主要是心肌梗塞或脑梗塞等所谓的心血管事件。另外，有报告称ASO患者死因中有40～60％的比率为冠状动脉疾病，脑血管疾病所致的死亡占10～20％3)。此外，报告称间歇性跛行患者中非致死性心血管事件的发生率为每年2～4％3)，因此认识到ASO患者是心血管事件风险患者这一点是非常重要的。因此ASO患者的治疗目标首先当然是减轻患者的缺血症状，此外也必须认识到ASO是全身性动脉硬化的部分症状。下肢闭塞性动脉硬化症的诊断、治疗指导原则泛大西洋学会共识(TransAtlanticInter-SocietyConsensus，TASC)3)中，明确记载了间歇性跛行患者有发生严重致死性心血管系统并发症的风险，应致力于改善动脉硬化症的发展和动脉硬化血栓症。口服药物疗法ASO治疗中的口服药物疗法无法取得像外科性治疗那样能立即改善动脉的狭窄、闭塞病变、减轻缺血症状的显著效果。但是，如果将外科性治疗作为最终手段，则作为保守性治疗2005年4月下肢癫闭塞性动脉硬化前症的药物疗法65表1日本慢性动脉闭塞(CAO)治疗中所用的口服药物闭塞性动脉硬化症(ASO)血栓闭塞性脉管炎(TAO，Buerger’sdisease)ADP-激活血小板凝集抑制剂盐酸噻氯匹定5-HT2受体拮抗剂盐酸沙格雷酯环磷腺苷促进剂贝前列素钠利马前列素PDE3抑制剂西洛他唑TXA2抑制剂二十碳五烯酸PanaldineAnplagDorner/ProcylinOpalmon/ProrenalPletaalEpadel○○○○○○○○○○○：适应症的口服药物疗法可以抑制病变的发展，可以期待其具有外科性治疗所无法达到的效果。另外，血管重建术后的药物疗法作为辅助疗法发挥着重要的作用。ASO是全身性血管疾病的部分症状。血液循环重建是对病变严重的部位施行的，在术后针对全身性的动脉硬化进展的治疗也是必不可少的。日本常用于ASO和Buerger病(血管闭塞性脉管炎)的口服药物总结于表1中。ASO治疗中使用的药物其选择标准十分混乱，推荐在充分考虑药物的作用机制、用药依据、适应症等的基础上适当的选择药物。1．用于下肢缺血症状的药物疗法的依据客观地评价ASO的下肢缺血症状是很困难的，不过现在出现了通过跑台(treadmill)评价步行距离的方法，这一方法目前已得到大家的共同认可3)。日本批准的ASO治疗药中，通过medline进行检索并对和该检索结果相关的西洛他唑在FDA的申请资料进行整理可知，通过多中心安慰剂随机对照双盲试验验证了其用于间歇性跛行患者的有用性的药物仅有西洛他唑5)、贝前列素6)和噻氯匹定7,8)。西洛他唑西洛他唑方面，作为Ⅲ期试验在美国进行了7项安慰剂随机对照双盲试验5)，在英国进行了1项安慰剂随机对照双盲试验5)。其结果以荟萃分析的形式给出了报告5)。综合所有的试验，共有间歇性跛行患者2702例(西洛他唑组：1374例，安慰剂组：973例，己酮可可碱组：355例)，病例数较多，可确认其有效性(表2)。8项试验中有5项确认了改善跛行出现距离方面的有效性。与安慰剂相对于基线使跛行出现距离延长40％相比，西洛他唑100mg/分2次给药组延长了60％(p0.05vs.安慰剂)，西洛他唑200mg/分2次给药组延长了67％(p0.05vs.安慰剂)。8项试验中有5项确认了改善最大步行距离方面的有效性。与安慰剂相对于基线使最大步行距离延长21.4％相比，西洛他唑100mg/分2次给药组延长了44％(p0.05vs.安慰剂)，西洛他唑200mg/分2次给药组延长了50％(p0.05vs.安慰剂)5)。贝前列素贝前列素方面，作为Ⅲ期试验进行了2项安慰剂随机对照双盲试验6,9)，研究了在间歇性跛行患者1184例(贝前列素组：594例，安慰剂组：590例)中的有效性(表2)。在由Livére等在欧洲进行的试验(BERCI2)中，在6个月的给药期内，贝前列素组和安慰剂组相比可以延长间歇性跛行距离即最大步行距离。另外第6个月时跛行出现距离的变化率贝前列素组为66日本血管外科学会杂志14卷2号表2在间歇性跛行治疗中抗血小板作用的依据作者研究药物剂量项目编号给药时间(周)p值※(PFWD)p值※(MWD)跑台设计西洛他唑Thompson，20025)贝前列素噻氯匹定Beebe，199920)Dawson，200021)Money，199822)Dawson，200023)Livére，20006)Mohler，20039)Aukland，198210)Arcan，19887)Balsano，19898)21-92-20221-94-20121-94-30121-96-20221-94-20321-90-20121-93-20121-95-201BERCI2西洛他唑西洛他唑安慰剂西洛他唑西洛他唑安慰剂西洛他唑己酮可可碱安慰剂西洛他唑己酮可可碱安慰剂西洛他唑安慰剂西洛他唑安慰剂西洛他唑安慰剂西洛他唑西洛他唑安慰剂贝前列素安慰剂贝前列素安慰剂噻氯匹定安慰剂噻氯匹定安慰剂噻氯匹定安慰剂50mgbid100mgbid50mgbid100mgbid100mgbid400mgtid100mgbid400mgtid100mgbid100mgbid100mgbid100mgbid150mgbid40μgtid40μgtid250mgbid250mgbid250mgbid17117517013213312912312312422723223911912054279594727370209213385377333283867675242424241612121224244824840.050.05NS0.05NS0.050.050.05NSNS0.001NSNS0.030.010.050.05NS0.05NS0.050.050.050.05NS0.004NSNS0.040.001恒定活动量模式3.2km/hour12.5％度恒定活动量模式3.2km/hour12.5％度恒定活动量模式3.2km/hour10％度递增活动量模式3.2km/hour0％度每3分钟增加3.5％度递增活动量模式3.2km/hour0％级每3分钟增加3.5％度恒定活动量模式3.2km/hour12.5％度递增活动量模式3.2km/hour0％度每3分钟增加3.5％度恒定活动量模式3.2km/hour12.5％度恒定活动量模式3km/hour10％度恒定活动量模式3km/hour10％度恒定活动量模式3.2km/hour10％度恒定活动量模式3.2km/hour10％度恒定活动量模式4km/hour0％度※西洛他唑，贝前列素：从基线值到试验结束时步行距离的％平均变化；p值：和安慰剂相比噻氯匹定：从基线值到试验结束时的步行距离；p值：和安慰剂相比PFWD：跛行出现距离(pain-freewalkingdistance，无痛步行距离)，MWD：最大步行距离(maximumwalkingdistance)，bid：每日两次，tid：每日三次，NS：无显著差别2005年4月下肢癫闭塞性动脉硬化前症的药物疗法67表3两项西洛他唑研究中出现的所有死亡及血管事件的情况，21-92-202及21-94-20112)事件安慰剂n＝299西洛他唑50mg每日两次n＝303西洛他唑100mg每日两次n＝308所有死亡心肌梗塞中风动脉血管形成术截断2(0.7％)2(0.7％)4(1.3％)14(4.7％)1(0.3％)1(0.3％)4(1.3％)2(0.7％)12(4.0％)0(0％)4(1.3％)6(1.9％)3(1.0％)7(2.3％)0(0％)23(7.7％)19(6.3％)20(6.5％)81.5％，安慰剂组为52.5％，贝前列素组显著较高(p＝0.0