药理学讲稿

1绪言一、药物的概念（一）、药物与毒物药物（drug）是指用于治疗、预防或诊断动物疾病或促进动物生产、生长的各种化学物质。毒物（poison）是指能对动物机体产生损害作用的物质。当药物超过一定剂量或用法不当，可对动物机体产生毒害作用。药物与毒物二者间仅存在剂量的差别，但无明显的界限。如：酒精，过量可抑制延髓中枢。盐，鸡和猪很敏感，猪饲料中含食盐2.5%时，如限制饮水可引起死亡；小鸡饮水中的最高安全浓度为0.25%。（二）、剂型与处方药物来源于动物、植物、矿物、化学合成和生物合成（基因工程活性蛋白的多肽类药物）五类1、剂型原料药经加工制成安全、稳定和便于应用的形式，称为药物剂型（dosageform）,其中任何一个具体品种，称为制剂（preparation）。固体制剂：粉剂、片剂、丸剂、胶囊剂半固体制剂：软膏剂、糊剂、浇注剂（用氮酮、二甲基亚砜等作为透皮促进剂）溶液剂：合剂、酊剂、乳剂等针剂：水针剂和粉针剂气雾剂：多用于吸入全身治疗或圈（舍）消毒2、处方是兽医师对患畜诊断后给调剂员开写药名、用量、用法的书面文件。分法定处方和兽医师处方两种。处方内容：第一部分登记部分：时间、地址、畜主、畜别第二部分处方部分：上行Recipe下行药名、规格、数量、用法第三部分兽医师签名处方药物：一般分主药佐药：加强主要，控制症状，调节生理功能矫正药：减轻症状，适口性赋型药与中医君、臣、佐、史相似。处方药物的组成并非分一成不变，视具体情况而定。举例：磺胺药与TMP和扑热息痛的组方。二、兽医药理学的性质和任务兽医药理学（VeterinaryPharmacology）是研究药物与动物机体（包括病原体）间相作用规律的一门科学。是一门专业基础课，是基础与临床兽医学间的桥梁科学。包括两方面：药物效应动力学,简称药效学（Pharmacodynamics）：研究药物对机体的作用规律，阐明药物防止疾病的原理。药物代谢动力学，简称药物动力学（Pharmacokinetics）:研究机体对药物的处置（Disposition）的动态变化，包括在体内的吸收、分布、生物转化及排泄过程中药物浓度随时间变化的规律。其主要内容是阐明药物的作用规律和作用原理、药物的体内过程、主要适应症（indication）、应用、用法、用量、不良反应和禁忌症（contraindication）。三、兽医药理学的发展简史大体上分三个阶段:本草或药学阶段，近代药理学阶段，现代药理学阶段。本草或药学阶段：19世纪以前，《神农本草经》----我国最早的一本药物著作，公元一世纪，2神农尝百草。《本草纲目》----明代李时珍所著，举世瞩目的药物巨著，16部，52卷，收药1892种，药方一万多条。《元亨疗马集》----明代喻本元与喻本亨所著，是我国民间兽医的经典之著，载要400多种，方400多个。近代药理学阶段：19世纪，随着实验科学的发展，西方一些科学家对吐根制剂、吗啡、奎宁等多种药物的效应进行实验观察，发表了许多实验结果。现代药理学阶段：近入20世纪，1933年Clark提出的“定量药理学”，Langley和Ehrlich提出的“受体学说”，这些代表了现代药理学的起点。磺胺药（1935年发明）和青霉素（1940年提纯）开辟了化学治疗学的新纪元。进50年来，随着生物化学、生物物理学、生理学和分子生物学的飞跃发展，以及许多新技术的应用，药理学的研究由器官水平进入细胞、亚细胞以及分子与量子水平。产生了许多分支学科，如生化药理学、分子药理学、药物遗传学、免疫药理学。1917年美国康乃尔大学H.J.Milks教授出版教科书《实用兽医药理学及治疗学》（PracticalVeterinaryPharmacologyandTherapeutics）,可认为是兽医药理学科建立的标志。四、中国兽药生产、管理的机构和主要法令药典标志着一个国家药物管理水平的高低，世界上优秀药典有《美国药典》、《美国民间药方集》、《英国药典》、《法国药典》。《中华人民共和国兽药典》第一版（1990年），分第一部（化学药）、第二部（中草药）。第一章总论第一节药物对机体的作用----药效学一、药物的基本作用（一）药物作用的基本表现药物作用（drugaction）是指药物小分子与机体细胞大分子之间的初始反应，药理效应（phamacologicaleffect）是药物作用的结果，表现为机体生理、生化功能的改变。药物作用的基本表现为兴奋（stimulation）与抑制(depression)，如兴奋药：咖啡因、肾上腺素；抑制药：846合剂、苯巴比妥类。在临床上要注意超限性抑制的情况。兴奋、亢进正常抑制、麻痹衰竭、死亡过渡兴奋（超限性抑制）(二)药物作用(Drugaction)的方式从药物作用的范围分为：局部作用（Localaction）与吸收作用（Absorptiveaction）（全身作用，如im、iv、sc）从药物作用的顺序分为：原发性作用（Primaryaction）与继发性作用（Secondaryaction），如洋地黄的强心作用和对尿量的影响。（三）药物作用的选择性（Selectivity）可表现下面三种情况：对机体不同组织和器官的选择性；对动物机体和病原体的选择性；对不同病原体的选择性。如，洋地黄强心；抗菌药物主要作用于病原体；青霉素主要作用于革兰氏阳性菌。由于药物与组织的亲和力不同，选择性有高低之分，也以药物的剂量密切相关。（四）药物作用的两重性3治疗作用与不良反应1、药物的治疗作用药物的治疗作用（Therapeuticaction）指药物产生治疗效果的作用，分对因治疗（治本）与对症治疗（治标）。治疗原则为“治病必求复本，急则治标，缓则治本”。畜牧业生产上，现大都集约化饲养，在对待群体病例原则上是“先考虑假定健康畜禽和轻病例，再考虑重病例”。2、药物的不良反应不良反应（Untowardreaction）指产生与治疗目的无关，甚至对机体有害的作用。（1）副作用（Sideeffect）在使用治疗量时，药物出现与治疗无关的不适反应，是药物固有的药理作用，因而是可预知的，不可避免的，一般反应较轻，可自然恢复。例，阿托品解痉，但可引起口干、便秘。（2）毒性反应（Toxiceffect）药物用量过大或用药时间过长而引起对机体的损害作用，是可预知的，临床上可避免的。可分为：a急性中毒：往往剂量过大，例，雏禽肌注链霉素（30-60万/公斤），可至急性中毒b慢性中毒：往往用药时间过长，例，慢性硒中毒（3）变态反应（Allergy）药物分子结构简单，均非蛋白质，但大都可作为半抗原，与体内的蛋白质结合而成为全抗原，从而使机体产生特异性抗体（或致敏淋巴细胞），当机体再次接触同种药物后即可产生各种类型的变态反应（Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型、Ⅳ型）。一般多表现皮疹，其他还有过敏性休克、支气管哮喘、药物热等。（4）继发性反应（Secondaryreaction）是指长期应用药物后所引起的一种不良后果，如：最常见的长期应用广谱抗菌药后所导致的二重感染（也称菌群交替症）。其他还有后遗效应；三致作用（致畸、致突变、致癌）等。二、药物的构效关系药物的构效关系关系(Structure-responserelationship)指特异性药物的化学结构与药物效应有密切关系。一般说，结构类似的化合物能与同一酶或受体结合，产生激动作用，如，麻黄碱、氨甲酰胆碱与肾上腺素结构相似，作用相似；相反，基本结构相似的抗组胺药与体内活性物质组织胺竞争同一受体产生拮抗作用。有些手性药物的光学异构体不同药效也不一样，如，左旋氯霉素、左旋咪唑等。三、量效关系（重点讲如何选择临床剂量）量效关系（Dose-responserelationship）是指在一定范围内，药物的效应随着剂量的增加而增强，是定量地分析与阐明两者间的变化规律。（一）量效曲线该关系可用量效曲线来表示，纵坐标表示效应强度，横坐标表示剂量。如图：从图我们可的出：1、药物必须达到一定的剂量才能发挥效应，最小有效量（minimaleffectivedose）或阈剂量（thresholddose）。2、在安全范围内，剂量增加，效应也增强。量变过程。3、效应增加是有一定的极限，即最大效应(maximaleffect,Emax)，此时的剂量为极量（maximaldose）;如果再增加剂量，效应也不会增加，会出现毒性反应,效应产生质变。出现中毒的最低剂量称为最小中毒量（minimaltoxicdose）。4、曲线在反应率50%处斜率最大，对剂量变化最敏感，因此，这一阶段所表示的数值（如LD50、ED50等）有更大的重要性。5、药物的常用量或治疗量应比最小有效量大些，比极量小些。4（效应）（效应）极量最小中毒量斜率阈剂量（剂量）（对数剂量）量效曲线量效曲线（对称S型曲线）（二）量反应和质反应量反应：药理效应的强弱可以用数字或量分级表示者，称量反应（gradedresponse）。如心率、血压、体温等。质反应：在一定的药物浓度或剂量下，使单个患畜产生特殊的效应，以有或无、阳性或阴性表示，称质反应(quantalresponse),也称全或无反应。（三）安全范围与治疗指数常用治疗指数（Therapeuticindex）来估计药物的安全性：LD50TI=--------ED50TI大，说明疗效高，安全性大。在新药评价中，除TI外，更重要的是获取尽可能多的急性毒性信息。一般抗生素的TI可达10，低于3则不行，而抗原虫药只有2以下。安全范围（marginofsafety）=LD5/ED95,也可评价药物的安全性。四、药物的作用机制药物作用机制是研究药物为什么起作用和如何起作用。目的是阐明药物在动物体内或病原体内作用部位及由此而产生作用过程的一系列结果。（一）、受体机制1、受体的概念对特定的药物、激素或递质等具有识别能力并可选择性以之结合的细胞成分，我们称为受体（Receptor）。是存在于细胞膜、细胞核、细胞浆上的大分子蛋白质，具有饱和性（saturability）、专一性(specificity)和可逆性(reversibility)。受体具有结合和传递信息的功能。能与受体结合的各种物质称为配体（Ligand）。图：配体与受体结合反应示意图配体（药物、激素、神经递质、毒素、抗原等）受体的识别与结合第二信使（CAMP、CGMP、钙离子、G-蛋白等）亚细胞成分的变化（生化变化）细胞活性的改变5各种神经元间相互作用的变化效应器官的变化受体分类：（1）G蛋白偶联受体（2）含离子通道受体（3）酶活性受体（4）细胞内受体2、受体学说（重点介绍占领学说）主要介绍修正占领学说，Ariens（1954）、Stephenson（1956）提出。认为药物与受体作用分两步进行：a药物与受体结合形成复合物—取决于药物的亲和力，结合后不一定产生效应。b产生药理效应--取决于药物的内在活性（效能）。既有亲和力又有内在活性的药物才能产生药理效应，这类药物称为激动剂（Agonist）；只有亲和力而无内在活性的药物，结合后不产生药理效应，这类药物称为拮抗剂（Antagonist）。（二）、非受体机制1、对酶活性的影响胆碱酯酶复活剂—解磷定2、影响递质的释放或激素的分泌麻黄碱可促进肾上腺素能神经末梢释放递质。3、影响自身活性物质解热镇痛药能抑制机体内前列腺素的生物和成；抗阻胺药物。4、影响离子通道局麻药抑制钠通道，阻断神经冲动的传导。5、参与或干扰细胞代谢磺胺药可阻断细菌的叶酸代谢6、影响免疫功能左旋咪唑具有增强免疫的作用；环孢素有免疫抑制作用。7、理化条件的改变解离度、溶解度、表面张力等有关，而与它们的化学结构关系不大，如：渗透性利尿药-甘露醇；容积性泻药-硫酸镁。第二节机体对药物的作用----药物动力学药物的体内过程包括吸收、分布、排泄和转化。转运（Transportation）包括吸收、分布和排泄。消除（Elimination）包括转化、排泄。而转运和消除又称为处置（disposition）。一、药物的转运（一）、生物膜的结构简单介绍生物膜的液态相嵌模型（二）、药物的跨膜转运方式：1、被动转