表观遗传学蛋白质家族

表观遗传学蛋白质家族：对药物发现一个新前沿表观遗传学蛋白质家族：对药物发现一个新前沿摘要：基因表达表观遗传学的调节是确定正常细胞表型一个动力学和可逆过程但对人类疾病有贡献。在分子水平上，表观遗传学调节涉及分层的共价修饰DNA和包装DNA蛋白质，例如组蛋白。在此，我们综述关键通过组蛋白乙酰化作用和甲基化作用蛋白质家族介导表观遗传学信号，包括组蛋白去乙酰化酶，蛋白质甲基转移酶，赖氨酸去甲基化酶，溴结构区-含蛋白和结合至甲基化组蛋白的蛋白质.这些蛋白质家族是出现如酶可成药的类别和蛋白–蛋白相互作用结构区的可成药类别。在本文中，我们讨论了与疾病已知连接，基本分子学作用机制和蛋白质的各个类别的药理学调节中最近进展。本文常用名词解释和定义：染色质纤维其中DNA和基因被组装在细胞的细胞核。染色质由DNA双螺旋包裹组蛋白蛋白质复合物周围组成—在一起被称为核小体。表观遗传学在基因表达或表型中可遗传的变化，在细胞分裂，和有时世代间稳定，但是不涉及有机体DNA序列变化。分化一种干细胞，或其他前体细胞，遵守安排向一种更有特异性功能，和代表退出自我更新的过程。分化受细胞信号通路控制和通过表观遗传学机制维持。转录后修饰蛋白质的一个化学修饰作用如同一个信号至识别修饰的其他蛋白质。在表观遗传学信号文中，转录后修饰常被称为‘标志’。表观基因组组蛋白和DNA转录后修饰和相关相互作用蛋白质的组合一起包装基因组和有助定义在给定细胞中转录编程。异质染色质DNA伴随转录沉默或压抑基因一种紧密包装型式。它与二-和三甲基化H3K9(组蛋白3的Lys9)标志高度相关。常染色质一种DNA伴随转录活性基因的更疏松包装型式。溴结构区一个进化上保守的，~110氨基酸结构域由四个左手，反平行α螺旋组成。干细胞一种非特定前体细胞有自我更新(不断产生不变的后代)和分化至更成熟特定细胞类型能力。.单倍剂量不足一种疾病机制其中两个拷贝之一被突变，导致基因产物活性不充分(典型地一种蛋白)携带关于功能性野生型条件。短指智力低下综合征[Brachydactylymentalretardationsyndrome]一种疾病存在一个范围的特点，包括智力障碍，发育延缓，行为异常，睡眠障碍，颅面和骨骼异常，和自闭症谱障碍。Presenilins一个多次通过穿越膜蛋白质相关家族功能如同γ-分泌酶膜内蛋白酶复合物的一部分。它们在家族性阿尔茨海默氏病型式中对突变致早期发作型式筛选中被首次鉴定。肌萎缩性侧索硬化症一种进行性神经学疾病伴随中枢和脊髓运动神经元的退行变性。这神经元丧失致肌肉软弱和消瘦，导致麻痹。交叉形结构区一个保守的结构区原先在交叉形家族的转录因子中被鉴定，现已知是组蛋白去甲基化酶。交叉形C结构区包括2-酮戊二酸-依赖赖氨酸去甲基酶的催化结构区。高血糖记忆一种现象其中在通常血糖控制恢复后有害终末器官的影响来自高血糖水平持续几年暴露结果。恶性脑肿瘤结构区在某些发育蛋白质发现保守的序列结构域。这些结构区结合至含肽单-或二甲基化-赖氨酸和，当在果蝇中缺失时，导致脑肿瘤。变构刺激一个酶或蛋白的调节通过结合一个效应器分子除蛋白活性位点外的一个位点，因此致蛋白构象变化。P300/CBP-关联因子一个含一个溴结构区和一个组蛋白乙酰基转移酶结构区的转录共活化剂蛋白。π电子相互作用芳香环的π-电子云和阳离子电荷间非共价相互作用，例如，甲基化赖氨酸。虽然一个有机体中所有细胞继承相同遗传物质，细胞维持独特生理学特征和特殊组织和器官的生物学功能的能力是由于DNA和染色质的包装中遗传差异。这些差别支配规定[dictate]不同细胞基因表达程序但不涉及在有机体的DNA序列中变化。从而，表观遗传学(其字面意思‘遗传上面’)支撑人体生理机能的根本基础。重要的是，一个细胞的表观遗传学状态是顺从性的[malleable]；它涉及细胞分化和一个有机体的发育期间以有序方式，和表观遗传学变化负责细胞可塑性使细胞重新编程和对环境反应。因为表观遗传学机制负责在细胞水平整合环境的线索，它们在疾病相关死亡，生活方式，早期生活经验和对毒素环境的暴露的重要作用[1]。从而，在多种疾病例如癌症，炎症，代谢性疾病和神经精神障碍，以及在再生医学表观遗传学是治疗性相关[2–4]。表观遗传学的动力学性质意味着通过涉及这个过程的分子因子的直接操作改变疾病-关联的表观遗传学状态的可能性。几个互相关联的分子机制表观遗传学基因调节有贡献，包括通过ATP-依赖过程和组蛋白变异体的交换，被非编码RNAs调节，甲基化作用染色质重建和DNA上胞嘧啶的相关修饰，以及组蛋白5的共价修饰(图1)。DNA甲基化作用的抑制剂和组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂被批准在血液学恶性病临床使用，从而提供对表观遗传学治疗概念证明[6]。在过去十年，涉及组蛋白转录后修饰蛋白质的知识突飞猛进。这些蛋白质包括几个酶相关家族和染色质-相互作用蛋白质，和是潜在治疗靶点的丰富来源。在此，我们综述涉及处置，去除或结合至乙酰和甲基蛋白质—两个最丰富的组蛋白转录后修饰(常被称为组蛋白标志)。我们重点在乙酰和甲基组蛋白标志的介导物因为它们在几种疾病中的突出作用，以及这些蛋白质的许多被小分子抑制是易感性出现现实。定义可成药的表观基因组乙酰化作用和甲基化作用网络定义人类表观基因组的一个巨大组分.虽然几种组蛋白转录后修饰—包括磷酸化和泛素化—是表观基因组的重要组分，乙酰基和甲基标志是最丰富的和是被最广泛研究，并有巨大数目可成药的蛋白质介导其动力学活性。表观遗传学调节的一个特点是被介导组蛋白标志是协同标志的组合影响特异性细胞结局—常称为组蛋白编码假说[7–10](图1).例如，最近跨越9个不同的细胞类型基因组的9个乙酰和甲基组蛋白标志图显示标志的组合确定15个染色质状态相关于周围基因的转录活性[11]。图1组蛋白和DNA的共价修饰是表观遗传学调节基因表达涉及关键机制。通过包装在组蛋白蛋白质周围DNA被包装至染色质(每个组蛋白H2A，H2B，H3和H4两个拷贝)形成核小体。通过附加蛋白质因子进一步挤压形成染色质，挤压程度依赖于转录后修饰存在于组蛋白类型，特别是在从核小体颗粒突出的末端残基。乙酰化的组蛋白趋向较低挤压和对RNA聚合酶和转录机制更易接近，从而使附近的基因转录。甲基化组蛋白可被或压制或激活，依赖于甲基化作用的位点和程度。对各组蛋白修饰的结合和/或核小体确定附近的基因的转录性质相关的编码。在插入中示范介导组蛋白转录后修饰主要蛋白质家族。共价附着乙酰或甲基蛋白质产生(或‘写入’)该码(这些包括组蛋白乙酰转移酶和组蛋白甲基转移酶)和被称为‘写入器’。识别和结合至组蛋白修饰蛋白质被称为码的‘阅读器’(这些包括溴结构区，植物homeodomains(PHDs)和甲基-赖氨酸-结合结构区的王室[royal]家族的成员)。去除组蛋白标志的酶被称为‘抹去器’(这些包括组蛋白去乙酰化酶和赖氨酸去甲基化酶)。通过保守的蛋白质结构区的几个类别，通常较大多蛋白复合物的上下文内识别个体标志和标志的组合。从而，组蛋白标志和多蛋白复合物结合至它们对染色质物理学结构有贡献和对基因组含特异性组蛋白标志位点特异性蛋白质的补充。例如，酶的大多数是甲基或乙酰组蛋白标志的‘写入器’是巨大蛋白质，除了它们的催化结构区，含其他结构区或区域‘阅读’组蛋白标志和/或与DNA或其他蛋白质相互作用。在一起，这些蛋白质来自复合物整合上游细胞学和环境的信号建立和维持细胞的同一性和对发生贡献和/或维持疾病状态[10]。由于过去十年显著进展，我们现在知道调节蛋白质‘阅读’，‘写入’和‘抹去’主要组蛋白标志的基本补足。这些总结在表1中，和在图2中作为结构性系统进化树和蛋白质进化相关家族进一步描述。表1注释：EGF，表皮生长因子；EP300，E1A-关联的蛋白p300；GNAT，甘氨酸-N-乙酰转移酶-样蛋白1；MBT，恶性脑肿瘤结构区；MYST，组蛋白乙酰基转移酶MYST；PHD，植物溴结构区；PRDM，含-PR结构区蛋白；PRMT，蛋白精氨酸甲基转移酶。*在组蛋白的特异性赖氨酸或精氨酸侧链上形成表观基因组贮存主要蛋白质家族(‘写入’)，结合至(‘阅读’)或去除(‘抹去’)甲基标志(橙色方块)或乙酰标志(蓝色圆圈)，入表中所总结。组蛋白乙酰转移酶和蛋白质甲基转移酶分别是负责写入乙酰和甲基标志的酶。组蛋白去乙酰化酶和赖氨酸去甲基化酶抹去标志。溴结构区结合乙酰化的赖氨酸(由米色形状所示)，而Tudor结构区，MBT结构区，染色质结构区和PWWP结构区在赖氨酸或精氨酸残基(由米色形状所示)上结合甲基标志，大量蛋白质中存在PHD指[fingers]和阅读赖氨酸或精氨酸测量，以及为修饰的赖氨酸上或甲基或乙酰标志。组蛋白乙酰化作用自从1964年首次描述组蛋白乙酰化作用(文献12)，已经被确定这是一个高度动力学过程，被两个酶家族调节—组蛋白乙酰转移酶(HATs)和组蛋白去乙酰化酶(HDACs)—以彼此对抗方式操作。HATs用乙酰-CoA作为辅助因子和催化一个乙酰基转移至在组蛋白蛋白质上赖氨酸侧链的ε氨基。这中和赖氨酸上正电荷，因此减低从DNA核心核小体突出组蛋白尾的亲和力。其结果是，染色质采用更松弛结构，使转录机制补充。组蛋白去乙酰化酶(HDACs)组蛋白乙酰转移酶(HATs)起相反影响和逆转赖氨酸残基乙酰化作用恢复其正电荷和稳定化局部染色质结构。图2表观遗传学蛋白质家族系统进化树。在它们氨基酸序列相似性的基础上蛋白质被群集在分支上。系统进化表示相关蛋白质结构上(和有时功能上)群集趋向。药物靶向一个特异性蛋白更可能对的同一分支上其他蛋白质将有活性。用不同颜色突出不同系统进化分支(在恶性脑肿瘤(MBT)家族情况中，其中只有少数MBT结构区是真实结合甲基-赖氨酸，红色码表示分支其中所有已知的甲基-赖氨酸-结合结构区被群集)。我们在人类蛋白质参比数据库通过寻找与‘写入’，‘阅读’和‘抹去’乙酰和甲基标志关联的结构区组装蛋白质家族，和用文献数据以及来自Pfam蛋白质家族数据库[proteinfamilydatabase]和SMART(SimpleModularArchitectureResearchTool)数据库数据补充这份清单。在树中概述系统发生[phylogeny]是衍生自家族被命名后(对乙酰转移酶用全长序列作为催化结构区并不常常清楚地定义这个家族)结构区的多序列对齐。如果一个结构区在某个蛋白质中存在多个时间，这个蛋白质在相应树中多个时间显示，接着在括号内通过连续迭代结构区：例如，L3MBTL(2)相当于蛋白L3MBTL第二个MBT结构区，如果多个变异体有插入或缺失被报告为一个基因，变异体数按照第二个Swiss-ProtTRIM33变异体(三个一组结构域-含蛋白33)溴结构区。对每个树，从可得到蛋白结构通过在三维空间重叠对齐残基衍生一个对齐种子。附加序列通过对齐它们至最靠近序列种子被追加填补。蛋白甲基转移酶家族的较大版本被报告包括许多假定的精氨酸甲基转移酶；在此不描绘这些因作者说他们不意味着这些蛋白质是蛋白精氨酸甲基转移酶本身[perse][173]。对进一步树，以及对序列和结构区边界详细内容，请见补充资料S1–S10(表)和补充资料S11–S14(图)。结构区边界或对齐方法的小变异可能导致系统发生中次要变化[15,173]。ASH1L，ASH1样蛋白；ATAD2，ATPase家族AAA结构区-含蛋白2；ATAT1，α-微管蛋白乙酰基转移酶1；BAZ2A，溴结构区邻近至锌指结构区蛋白2A；BPTF，溴结构区PHD指转录因子；BRD1，溴结构区含蛋白1；BRDT，溴结构区睾丸-特异性蛋白；BRPF1，溴结构区和PHD指-含蛋白1；BRWD1，溴结构区和WD重复-含蛋白1；CECR2，猫眼综合征染色体区备选蛋白2；CLOCK，昼夜运动输出周期kaput蛋白；CREBBP，CREB结合蛋白；DOT1L，DOT1样蛋白；EHMT1，常染色质组蛋白赖氨酸N-甲基转移酶1；ELP3，延伸物复合物蛋白3；EP300，E1A结合蛋白p300；EZH1，组蛋白赖氨酸N-甲基转移酶EZH1；GTF3