第五章液体制剂2011-9-19.

第五章液体制剂第一节概述液体制剂采用溶解、胶溶、乳化、混悬等分散方法将药物以离子、分子、胶粒、液滴或微粒状态分散在适宜分散介质中制成的液体分散体系。一、液体制剂的特点1.优点①分散度大，吸收快，发挥药效迅速；②能减少某些药物的刺激性；③提高药物的生物利用度。2.缺点①易引起药物的化学降解，使药效降低甚至失效；②体积较大，携带、运输、贮存不方便；③水性液体制剂容易霉变，需加入防腐剂；④非均匀性液体制剂，物理稳定性差。二、液体制剂的质量要求1.均相液体制剂应是澄明溶液；2.非均相液体制剂药物粒子应分散均匀，3.口服口感适宜，外用应无刺激性；4.保存和使用过程不应发生霉变。三、液体制剂的分类1.均相液体制剂2.非均相液体制剂1.均相液体制剂均匀分散体系，外观上澄明。⑴低分子溶液剂（溶液剂）：由低分子药物以分子或离子分散在分散介质中形成的液体制剂。⑵高分子溶液剂：由高分子化合物以分子形式分散在分散介质中形成的液体制剂。2.非均相液体制剂多相分散体系，是一种不稳定的分散体系。⑴溶胶剂（疏水胶体溶液）⑵混悬剂不溶性固体药物以微粒状态分散在分散介质中形成的不均匀分散体系。⑶乳剂不溶性液体药物以液滴状态分散在分散介质中形成的不均匀分散体系。第二节液体制剂的溶剂液体制剂的溶剂溶液剂——溶剂；溶胶剂、混悬剂、乳剂——分散剂或分散介质。一、液体制剂优良溶剂的条件①对药物应具有较好的溶解性和分散性；②化学性质稳定，不与药物或附加剂发生反应；③不应影响药效的发挥和含量测定；④毒性应小、无刺激性、无不适的臭味。二、液体制剂常用溶剂㈠极性溶剂㈡半极性溶剂㈢非极性溶剂㈠极性溶剂1.水2.甘油3.二甲基亚砜(DMSO)1.水⑴无药理作用；⑵能与乙醇、甘油、丙二醇等溶剂任意比例混合；⑶溶解绝大多数的无机盐类和有机药物;⑷制剂中药物不易稳定，容易产生霉变，不宜长久储存。2.甘油⑴味甜，毒性小；⑵对硼酸、鞣质、苯酚等药物的溶解性特佳；⑶对皮肤有保湿、滋润、延长局部药效、缓和刺激性等作用，常作为粘膜用药物的溶剂，如酚甘油、硼酸甘油、碘甘油等。⑷含量12%以上，制剂带忧甜味且能防止鞣质的析出；含量30%以上有防腐作用。3.二甲基亚砜(dimethylsulfoxide,DMSO)具大蒜臭味，有较强的吸湿性。本品溶解范围广——万能溶剂。能促进药物在皮肤和粘膜上的渗透作用；但对皮肤有轻度刺激性。㈡半极性溶剂1.乙醇2.丙二醇3.聚乙二醇1.乙醇⑴能与极性、半极性溶剂任意比例混合，能溶解大部分有机药物和药材中的有效成分；⑵20%以上的乙醇即有防腐作用。⑶有一定的生理作用，易挥发、易燃烧等缺点。2.丙二醇(propyleneglycol)药用品一般为1,2-丙二醇。⑴毒性小、无刺激性；⑵可与水、乙醇、甘油等溶剂任意比例混合，能溶解许多有机药物；⑶能延缓许多药物的水解，增加药物的稳定性；⑷能促进药物在皮肤和粘膜上的渗透作用；⑸价格较贵。3.聚乙二醇(polyethyleneglycol,PEG)液体制剂中常用PEG300～600。⑴能溶解许多水溶性无机盐和水不溶性的有机药物。⑵对一些易水解的药物有一定的稳定作用。⑶在洗剂中能增加皮肤的柔韧性，具有一定的保湿作用。㈢非极性溶剂1.脂肪油2.液体石蜡3.醋酸乙酯1.脂肪油麻油、豆油、花生油、橄榄油、棉籽油等植物油。⑴能溶解油溶性药物，如激素、挥发油。⑵容易酸败；⑶受碱性药物的影响，发生皂化反应。⑷多作外用制剂的溶剂，如洗剂、搽剂、滴鼻剂等。2.液体石蜡分为轻质和重质两种，前者相对密度为0.828～0.860，后者为0.860～0.890。⑴能溶解生物碱、挥发油及一些非极性药物等。⑵在肠道中不分解也不吸收，有润肠通便作用。⑶可作口服制剂和搽剂的溶剂。3.醋酸乙酯能溶解挥发油、甾体药物及其它油溶性药物。常作为搽剂的溶剂。二、液体制剂的防腐㈠防腐的重要性以水为溶剂的液体制剂，尤其是含有糖类、蛋白质等营养物质的制剂，易引起微生物的滋生和繁殖，导致发霉变质。液体制剂污染微生物不仅严重影响制剂质量，而且微生物产生的毒素对人体健康有害。㈡防腐措施1.防止污染2.添加防腐剂1.防止污染⑴加强生产环境的管理，清除周围环境的污染源。⑵加强操作室的卫生管理，保持操作室空气净化的效果。⑶用具和设备必须按要求进行卫生管理和清洁处理。⑷加强操作人员个人卫生管理。2.添加防腐剂液体制剂的制备过程中要完全防止微生物污染是很困难的。少量的微生物污染，可通过加入防腐剂，抑制其生长繁殖，达到有效的防腐目的。⑴优良防腐剂的条件①在抑菌浓度内无害、无刺激性、无特殊臭味；②较大的溶解度，能达到防腐的浓度；③不影响制剂的理化性质和药理作用；④对大多数微生物有较强的抑制作用；⑤本身的理化性质和抗微生物性质应稳定，不易受热和pH值的影响；⑥在长期贮存时不分解失效、不挥发，不沉淀，不与胶塞或其它包装材料起作用。⑵防腐剂的分类①酸碱及其盐类苯酚、甲酚、氯甲酚、麝香草酚、羟苯烷基酯类、苯甲酸及其盐类、硼酸及其盐类、山梨酸及其盐、丙酸、脱氢醋酸、甲醛、戊二醛等。②中性化合物类三氯叔丁醇、苯甲醇、苯乙醇、氯仿、氯己定、双醋酸盐、氯己定碘、聚维酮碘。③汞化合物类硫柳汞、醋酸苯汞、硝酸苯汞、硝甲酚汞等。④季铵化合物类氯化苯甲烃铵、氯化十六烷基吡啶、溴化十六烷铵、度米芬等。⑶液体制剂中常用防腐剂①羟苯烷基酯类(parabens)②苯甲酸与苯甲酸钠③山梨酸④苯扎溴铵⑤其它防腐剂①羟苯烷基酯类(泥泊金类)在酸性、中性溶液中均有效，尤其在酸性溶液中作用更强；在弱碱性溶液中由于酚羟基解离作用减弱。对大肠杆菌作用抑制作用最强。抑菌作用随烷基碳数增加而增加，但溶解度则减小。如丁酯抗菌力最强，溶解度却最小。本类防腐剂混合使用有协同作用。通常是乙酯和丙酯（1:1）或乙酯和丁酯(4:1)合用，浓度均为0.01%～0.25%。①羟苯烷基酯类(泥泊金类)使用注意吐温类、聚乙二醇等与本类防腐剂能产生络合作用，增加在水的溶解度，但不增加其抑菌能力。遇铁能变色，遇弱碱或强酸易水解。塑料能吸附本品。②苯甲酸与苯甲酸钠苯甲酸未解离的分子抑菌作用强，在酸性溶液中抑菌效果较好，最适pH4。溶液pH值增高，解离度增大，防腐效果降低。防霉作用较泥泊金类为弱，但防发酵能力则较泥泊金类强，常联合应用。②苯甲酸与苯甲酸钠苯甲酸钠在酸性溶液中的防腐作用与苯甲酸相当，用量为0.1-0.2%。pH值超过5时，抑菌效果都明显降低，这时用量应不少于0.5%。③山梨酸起防腐作用的是未解离的分子，pH4酸性水溶液中效果较好。与其它抗菌剂或乙二醇联合使用产生协同作用。在塑料容器中活性也会降低。④苯扎溴铵(新洁尔灭）阳离子表面活性剂。对金属、橡胶、塑料无腐蚀作用，在酸性和碱性溶液中稳定，耐热压。使用浓度为0.02~0.2%。⑤其它防腐剂醋酸氯乙定（醋酸洗必泰）：为广谱杀菌剂，用量为0.02-0.05%。邻苯基苯酚：具杀菌和杀真菌作用，用量为0.005-0.2%。桉叶油：使用浓度为0.01-0.05%。桂皮油：0.01%；薄荷油：0.05%。第三节增加药物溶解度的方法1.制成可溶性盐2.引入亲水基团3.加入助溶剂4.使用混合溶剂5.加入增溶剂1.制成可溶性盐难溶性弱酸、弱碱性药物，可制成盐而增加其溶解度。碱性药物如生物碱等，加酸制成盐类。酸性药物，加碱制成盐。2.引入亲水基团维生素B2水中溶解度为1∶3000以上，而引入-PO3HNa形成维生素B2磷酸酯钠，溶解度增加300倍。维生素K3不溶于水，分子中引入-SO3HNa则成为维生素K3亚硫酸氢钠，可制成注射剂。3、加入助溶剂难溶性药物加入助溶剂可因形成络和物、复合物等而增加溶解度。咖啡因在水中的溶解度为1∶50，用苯甲酸钠助溶形成苯甲酸钠咖啡因分子复合物，溶解度增大至1∶1.2；茶碱在水中的溶解度为1∶120，用乙二胺助溶形成氨茶碱，溶解度为1∶5。3、加入助溶剂助溶剂分为两大类⑴有机酸及其钠盐如苯甲酸钠、水杨酸钠、对氨基水杨酸钠等；⑵酰胺化合物如乌拉坦、尿素、烟酰胺、乙酰胺等。4、使用混合溶剂混合溶剂能与水任意比例混合、并能与水分子能形成氢键、增加难溶性药物溶解度的一些溶剂。苯巴比妥难溶于水，用聚乙二醇与水的混合溶剂，溶解度增加而且稳定，可制成注射剂。5、加入增溶剂能增加难溶性药物溶解度的表面活性剂。影响增溶量的因素⑴增溶剂的种类⑵药物的性质⑶加入顺序⑷增溶剂的用量⑴增溶剂的种类增溶剂种类的不同或同系物增溶剂分子量的不同，增溶效果亦不同。同系物的碳链愈长，其增溶作用愈强。对强极性或非极性药物，非离子型增溶剂的HLB值愈大，增溶效果愈好。⑵药物的性质增溶剂的种类和浓度一定时，同系物药物的分子量愈大，体积也愈大，胶束所能容纳药物量愈少。⑶加入顺序先将药物与增溶剂混合，然后再加水稀释则能很好溶解。将增溶剂先溶于水，再加入药物，则药物几乎不溶。⑷增溶剂的用量温度一定时加入足够量的增溶剂，可得到澄清溶液，稀释后仍然保持澄清。配比不当，得不到澄清溶液，或在稀释时变为混浊。增溶剂得用量可以通过实验确定。第四节溶液型液体制剂小分子药物以分子状态分散在溶剂中制成的均匀分散的液体制剂。一、溶液剂二、糖浆剂三、芳香水剂四、甘油剂五、醑剂一、溶液剂小分子药物溶解于溶剂中所形成的澄明液体制剂。应为澄明液体。根据需要可加入助溶剂、抗氧剂、甜味剂、着色剂等附加剂。㈠溶液剂的制法1.溶解法2.稀释法1.溶解法⑴制备过程称取药物→溶解→滤过→质量检查→包装。⑵制备方法取处方总量3/4的溶剂，加入药物，搅拌使其溶解；滤过，并通过滤器加溶剂至全量，质量检查，分装、密封、贴标签、外包装。2.稀释法先将药物制成高浓度溶液，或易溶性药物制成贮备液，再用溶剂稀释至需要浓度即得。㈡溶液剂制备时应注意的问题⑴易溶性、但溶解缓慢的药物，溶解过程可采用粉碎、搅拌、加热等措施；⑵易氧化药物溶解时，宜将溶剂加热放冷后，再溶解药物，同时应加适量抗氧剂；⑶易挥发性药物应在最后加入。二、糖浆剂(syrups)㈠概述含药物或芳香物质的浓蔗糖水溶液。糖浆剂中的药物——化学药物和药材提取物。蔗糖和芳香剂能掩盖某些药物的苦味、咸味及其它不适臭味。㈡糖浆剂的分类1.单糖浆浓度为85%（g/ml）或64.7%（g/g）。不含任何药物，一般作为矫味剂、助悬剂等。2.矫味糖浆如单糖浆、陈皮糖浆、姜糖浆等，主要用于矫味，有时也作助悬剂用。3.药物糖浆枸橼酸哌嗪糖浆、磷酸可待因糖浆等，主要用于疾病的治疗。㈡糖浆剂的制备1.溶解法⑴热溶法⑵冷溶法2.混合法⑴热溶法方法将蔗糖溶于沸蒸馏水中，继续加热使其全溶，降温后加入其他药物，搅拌溶解、滤过，再通过滤过器加蒸馏水至全量，分装，即得。不加药物可制成单糖浆。优点蔗糖溶解速度快，趁热容易滤过，并可杀死微生物。适用范围对热稳定的药物和有色糖浆的制备。⑵冷溶法方法将蔗糖溶于冷蒸馏水或含药的溶液中制成糖浆剂。优点对热不稳定或挥发性药物较为适宜，制备的糖浆剂颜色较浅。缺点制备所需时间较长，在生产过程中容易污染微生物。2.混合法方法将药物与糖浆均匀混合制备而成的。适合于制备含药糖浆。优点方法简便、灵活，可大量配制也可小量配制。缺点含药糖浆含糖量较低，要特别注意防腐。㈢制备注意事项1.制备应在避菌环境中进行，各种用具、容器应经灭菌处理，并及时灌装；2.应选择无色、无异臭的药用白砂糖，不能用食用糖；3.生产中宜用蒸气夹层锅加热，温度和时间应严格控制。4.应在30℃以下密闭储存。三、芳香水剂1.概念芳香水剂芳香挥发性药物（多半为挥发油）的饱和或近饱和的水溶液。浓芳香水剂用乙醇和水混合溶剂制成的含大量挥发油的溶液。三、芳香水剂2.质量要求⑴应澄明，必须具有与原药物相同的气味，不得有异臭、沉淀和杂质。⑵多数易分解、变质甚至霉变，不宜大量配制和久贮。三、芳香水剂3.制备方法根据原料不同而不同。⑴纯挥发油和化学药物多用溶解法；⑵含