新药设计与合成

第一章：传统药物设计药物设计方法：①以受体为靶点，可分别设计受体的激动剂和阻断剂②以酶为靶点，设计酶的抑制剂③以离子通道为靶点，则可分别设计钠、钾和钙离子通道的开放剂或拮抗剂药物设计的两个阶段：①先导化合物的发现②先导化合物的优化第一节：先导优化概念1.概念：由于先导化合物存在某些缺陷，如活性不够高，化学结构不稳定，毒性较大，选择性不好，药代动力学性质不合理等，需要对其进行化学修饰，进一步优化使之发展为理想的药物，这一过程称为先导优化（leadoptimization）。2.先导物优化主要与药代动力相和药效相有关3.先导优化方法：经结构剖析与改造，确定与药理活性有关的药效基团，根据不同的目的（改善药效学或药代动力学性质），通过电子等排原理、前药原理、拼合原理以及类似物和拟肽设计等进行构效关系、定量构效关系或三维定量构效关系研究，可发现一大批具有相同基本结构的优良药物。第二节：类似物设计（analogdesigh）——当前开发新药的主要途径之一1.概念：以现有药物或具有生物活性的物质为先导物，按预先的设想经结构修饰或改造，以获得疗效比先导物更好，毒副作用更小的新药。2.环类似物：把有一定程度的刚性结构部分或C=C，C-C三键引入柔性分子中，可使药效基团被固定在有利于与受体结合的特定空间位置，并使整个分子处于优势构象状态，成为刚性类似物，从而增强类似物的药理活性。3.先导分子的碎片类似物(结构大而复杂or合成困难or毒性大→先导物or天然产物→降解修饰)4.插烯原理：烷基链局部减少双键或引入双键，获得活性相似的结构。第三节：拼合原理(combinationprinciples)将两种药物的结构拼合在一个分子内，或将两者的药效基团兼容在一个分子中，使形成的药物或兼具两者的性质，强化药理作用，减少各自相应的毒副作用；或使两者取长补短，发挥各自的药理活性，协同地完成治疗过程。①阿司匹林——对乙酰氨基酚的拼合：阿司匹林and扑热息痛→酯化物（贝诺酯）→口服对胃无刺激→体内酯水解：阿司匹林and扑热息痛→共同发挥作用，相对于各自的给药剂量都减少，两者的毒副作用均降低。②双阿司匹林→提高抗炎作用③双氯酚酸——对乙酰氨基酚的拼合：双氯酚酸，非甾体抗炎药and对乙酰氨基酚，解热镇痛药→拼合→强化镇痛作用，增加解热作用。④烟酸——肌醇的拼合：烟酸and肌醇→烟酸肌醇→降血脂活性增强，药效延长，降低烟酸副作用。⑤氨苄西林——舒巴坦的拼合：通过次甲基拼合→双酯舒他西林→口服吸收良好，在作用部位分解为氨苄西林和舒巴坦，具有抗菌和抑制-内酰胺酶双重作用。⑥雷尼替丁——枸橼酸铋的拼合：→拼合成复盐→协同发挥各自的药理作用，有利于消化性溃疡的治愈。⑦头孢噻肟——氟罗沙星的拼合：经酯键相接→RO-23-9424→体内先是类似头孢菌素抑制细菌细胞壁粘肽的合成，随后被体内存在的酶水解释放出喹诺酮类，继而发挥其抑制DNA螺旋酶的作用。第四节：生物电子等排原理1.电子等排体（Isostere）：是指具有相同数目的原子、相同的电子总数、相同的电子排列的分子或原子团，因而又称同电异素体。2.生物电子等排体：凡具有相似的物理和化学性质，又能产生相似生物活性的集团或分子都称为“~”分为两大类：经典的电子等排（一价：F,OH,NH2,CH3,Cl,SH,PH2,Br,I;二价：O,S,Se,Te;三价：N,P,As,Sb,CH;四价：C,N+,P+,As+,Sb+;环内等排体：CH=CH,O,S,NH）和非经典的电子等排3.致死合成：如果替代H的F原子在生物反应中最终要除去的话，则可能产生拮抗作用。这是因为C-F键相当稳定，在生理条件下不易断裂，能在分子水平替代正常代谢物欺骗性地惨入生物大分子。结果导致致死合成。4.请列举3个利用蒙骗原子或基团设计竞争代谢物的实例，并简要解释原理答：①5-氟尿嘧啶是胸腺嘧啶里的甲基替换成F，5-FU通过抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶而抑制DNA的合成。②磺胺结构与氨基苯甲酸相似，为羧基替换成-SO2NH2，因有些细菌生长时，利用氨基苯甲酸和二氢喋啶在二氢叶酸合成酶的作用下，合成二氢叶酸用于嘌呤、嘧啶核苷酸合成。由于磺胺类药的化学结构与氨基苯甲酸很象，和对氨基苯甲酸竞争二氢叶酸合成酶，阻碍叶酸的合成，影响核酸的合成，从而抑制细菌的生长繁殖。③氨基蝶呤为叶酸的羟基，替换为氨基是叶酸代谢的抑制剂。5.非经典的电子等排体在药物设计中的应用非经典的电子等排体范围较广包括：不符合Erlenmeyer定义的，但能产生相似或相拮抗生理作用的生物电子等排体、疏水性电性和空间效应等重要参数类似的电子等排体。如基团反转，羧基替代物，环替代物等。6.请列举两个利用基团反转设计新药的例子，并简要解释原理。①盐酸哌替啶酯基倒置得安那度尔，镇痛作用比杜冷丁强15倍（均为酯，疏水性类似，原来的羧酸和醇结构类似，他们电性效应和空间效应类似）②普萘洛尔基团反转为阿替洛尔，活性相似，副作用大为降低。第五节：前体药物设计原理与方法1.前药（prodrug）：是指一类在体外无活性或活性较小，在体内经酶或非酶作用，释放出活性物质而产生药理作用的化合物。在体内起作用的药物称为原药。2.药动学性质不完善的缺陷药物：①口服吸收不好，影响血药浓度；②体内分布不理想，产生毒副作用；③水溶性低，不利于制成注射剂；④首过效应，被代谢破坏；⑤转运过程中受到体内酶解、降解。3.前药设计的目的：提高药物的选择性；增加药物的化学稳定性；延长药物的作用时间；改善药物的吸收，提高生物利用度；改善药物溶解度；降低药物毒副作用；消除药物不适宜的性质，使病人容易接受。4.含-COOH药物的前药：①提高生物利用度：雷米普利拉酯化成雷米普利②减少对胃肠道的刺激性：阿司匹林酯化5.含-OH药物的前药：①增加水溶性：氯霉素——氯霉素琥珀酸单酯钠盐（-OH——-OCOCH2CH2COONa）、氢化可的松——氢化可的松膦酸钠或琥珀酸钠、扑热息痛，水溶性差——盐酸丙帕他莫，可制成注射剂，止痛②延长药物作用时间：睾酮（首过效应大）——丙酸睾酮（制成酯）③克服首过效应④掩盖苦味和臭味：氯霉素6.含-NH2药物的前药：向特定部位转运和释放：5-氨基水杨酸→偶氮水杨酸→巴柳氮钠（到结肠后，在结肠细菌作用下释放有效成分5-氨基水杨酸。7.含C=O药物的前药：减少对胃肠道的刺激性：水杨酸→诺来替酚；增加药物的稳定性。8.请解释盐酸丙帕他莫的设计原理及目的？（给出结构式）答：设计原理：盐酸丙帕他莫是由扑热息痛经过修饰得到的，扑热息痛是含-OH药物的前药，其水溶性小，只能口服。此类药物经设计制成酯后可以增加其水溶性。扑热息痛盐酸丙帕他莫设计目的：增加扑热息痛的水溶性，可制成注射剂，扩大适应症。治疗手术疼痛和癌症疼痛效果好。第六节：软药设计基本原理和方法1.硬药（harddrugs）：不受任何酶攻击的有效药物，以免有害代谢产物的生成。软药（softdrugs）：药物在完成治疗作用后，可按预知方式（如酶水解）和可控代谢速率（如药物分子结构上基团的改变），经一步代谢转化成无活性的产物，这些产物无毒或几乎无毒，且不蓄留在体内产生有害的后续反应，而被迅速排出体外，从而使药物所期望的活性和毒性分开，治疗指数提高。2.前药和软药的区别？前药：本身无活性，代谢成母药发挥疗效。软药：本身有活性，代谢后失活，迅速排出体外。3.软药类似物的设计软类似物(softanalog)：是一类已知活性的药物的结构类似物，但在其结构中引入了易代谢部分，使其易于解毒。软类似物设计的基本原则：①整个分子是先导物的生物电子等排体，结构相似；②易代谢部分处于分子的非关键部位，对药物的转运、亲和力及活性的影响很小，或几无影响；③易代谢部分能被酶水解，但分子骨架是稳定的；④易代谢部分的代谢是药物失活的主要或唯一途径；⑤通过易代谢部分附近的立体和电性因素，控制可预测的代谢速率；⑥代谢产物无毒、低毒或没有明显的生物活性；⑦代谢过程不产生高度反应活性的中间体。4.活化的软化合物的设计设计:先导物（无毒、无活性）→引入活性基团→软化合物（体内发挥药效）→体内分解→无毒先导物或无毒产物Eg.软N-氯胺抗局部微生物药物：氨基酸或氨基醇酯（无毒，无活性化合物）→衍生→软N-氯胺型化合物→体内分解为：无毒氨基酸或氨基醇衍生物与Cl+（抑制DNA,RNA,蛋白质的合成）Eg.软烷化剂：脂肪酸酯or芳香酸酯（无活性化合物）→醇O的αC上引入卤原子Cl，Br→软烷化剂：烷化作用温和，能选择性的作用于肿瘤细胞，酶促水解失活，毒性比一般烷化剂低。硬烷化剂通过烷化作用失活，毒性大。5.活性代谢物的设计方法简要说明活性代谢物设计新药的原则，并举3个例子①特非那定体内1/3的代谢产物非索非那定为活性代谢物②阿司咪唑的活性代谢物诺阿司咪唑对H1选择性高比原药强40倍③7-乙基-10羟基喜树碱为伊立替康的活性代谢物。④保泰松的活性代谢物羟基保泰松活性与保泰松相似，毒性下降。6.用无活性代谢物设计软药原理：以某种药物的已知无活性代谢物作为先导物、将这种代谢物进行结构修饰，以获得无活性代谢物的结构类似物、该软类似物应具有活性，且能经一步代谢就能产生原来无活性的代谢物，而不经过有毒或高反应活性中间体阶段、对活化阶段的分子进行修饰，控制所设计的软药的转运、结合的性质以及代谢速率和药动学行为。Eg.DDT代谢物（无活性）-COOH衍生成-COOC2H5软类似物，杀虫效果好，毒性和致癌性大大降低。6.用控释内源性物质设计天然软药氢化可的松（内源性糖皮质激素）→局部使用→局部浓度过高（引起胸腺衰退副作用）→修饰→无活性化合物→皮肤中蓄积→以接近于周身代谢的速度逐渐水解→释放出原药（产生效应）→无活性或无毒代谢物。第二章：药物立体结构与生物活性第一节：药物分子的光学异构体与生物活性1.手性药物分为：优对映体（活性高的对映体）、劣对映体（活性低或无活性的对映体）2.优劣比：优对映体与劣对映体生物活性之比3.①药物的药理作用仅由一个对映体产生或主要归于一个对映体：（S）-（-）-α-甲基多巴具有降压作用②两个对映体具有性质上完全相反的药理作用：哌西那哚（+）-异构体为A片受体激动剂，（-）-异构体为阿片受体拮抗剂③对映体之一有毒或具有严重的副作用：氯胺酮（S）-（+）-异构体：麻醉作用（S）-（-）-异构体：副作用④一种药理作用具有高度的立体选择性，另一些作用的立体选择性很低或无立体选择性⑤两个对映体的药理作用不同，但合并用药有利：萘必洛尔（+）-异构体：β1-受体阻滞剂，（-）-异构体：能降低外周血管阻力，并对心脏有保护作用。外消旋体给药有利。第二节：药物分子的几何异构体与生物活性1.几何异构体：由分子中的双键，刚性或半刚性结构阻碍旋转而引起。他们的物理性质差异很大，在生物系统中的分布各不相同，生物活性也有明显差别。第三节：药物分子的构象与生物活性氯丙嗪：安定药，只有弯曲角阿米替林：安定和抗抑郁药，有弯曲角和稠合角丙咪嗪：抗抑郁药，有弯曲角稠合角和扭曲角第三章：Me-too药物研究1.什么是“Me-too药物研究”？药物作用于酶或受体，结构类似的药物，尤其带有相仿药效构象的化合物，应可与同一酶或受体作用，产生类似的药效。利用已知药物的作用机制和构效关系的研究成果，在分析已知药物的化学结构的基础上，设计合成该药物的衍生物、结构类似物和结构相关化合物，并通过系统的药理学研究，所产生的新药与已知药物比较，具有活性高或活性类似等特点的新药成为“~”2.新药研究开发的进步历程均大致遵循：滞后性模仿——跟随性模仿——模仿性创新——技术领先性创新。两个阶段：模仿性创新和技术领先性创新3.依结构类型和疗效，可将创新药物分为四类：A类：结构新颖，疗效优于现有药品。研究水平高，属me-bestB类：结构类型已知，疗效优于现有药。C类：结构新颖，疗效与现有药品接近。B和C属模仿性创新，属me-betterD类：结构类型已知，疗效与现有药接近。属于纯粹的模仿，属me-too4.Me-too策略：①以电子等排原理变换骨架结构eg.抗抑郁药氟西汀、依他普仑、度洛西