甲状腺指南(发排稿)

1中国甲状腺疾病诊治指南中华医学会内分泌学分会《中国甲状腺疾病诊治指南》编写组甲状腺疾病是内分泌系统的常见疾病。实施甲状腺疾病的规范化诊治是国际临床内分泌学界的普遍趋势，也是我国临床内分泌学界多年的愿望。它对于规范和提高我国甲状腺疾病的临床诊治水平，保障国人的甲状腺健康具有重要的意义。2005年10月，中华医学会内分泌学分会开始撰写《中国甲状腺疾病诊治指南》（简称《指南》），组成了由17位内分泌专家、2位核医学专家参加的编委会。《指南》包括甲状腺疾病实验室及辅助检查、甲状腺功能亢进症、甲状腺功能减退症、碘缺乏病、甲状腺炎、甲状腺结节6个部分。《指南》遵循实用性、公认性、先进性、时效性的原则，面向市级医院以上的内分泌医生和内科医生，吸收欧美国家近年来出版的甲状腺疾病指南和权威教科书、循证医学文献的精华，结合我国该领域的进展，既适应临床工作的需求，又反映本领域的最新进展和客观评价。遗憾的是本《指南》缺乏国内循证医学形式的临床研究资料的支持。此为《指南》的第一版，我们将适时更新《指南》的版本。德国默克公司中国总部对《指南》的撰写提供了有力的经费支持，并且与地方内分泌学会一起组织和赞助《指南》在全国各地的宣讲解读工作，在此我们表示衷心地感谢。甲状腺疾病实验室及辅助检查一、血清甲状腺激素测定甲状腺素（T4）全部由甲状腺分泌，而三碘甲腺原氨酸（T3）仅有20%直接来自甲状腺，其余约80%在外周组织中由T4经脱碘代谢转化而来。T3是甲状腺激素在组织实现生物作用的活性形式。正常情况下，循环中T4约99.98%与特异的血浆蛋白相结合，包括甲状腺素结合球蛋白（TBG，占60%~75%）、甲状腺素结合前白蛋白(TBPA，占15%~30%）以及白蛋白(Alb，占10%）。循环中T4仅有0.02%为游离状态（FT4）；循环中T3的99.7%特异性与TBG结合，约0.3%为游离状态(FT3)。结合型甲状腺激素是激素2的贮存和运输形式；游离型甲状腺激素则是甲状腺激素的活性部分，直接反映甲状腺的功能状态，不受血清TBG浓度变化的影响。结合型与游离型之和为总T4（TT4）、总T3（TT3）。正常成人血清TT4水平为64～154nmol/L（5～12µg/dl），TT3为1.2～2.9nmol/L（80～190ng/dl），不同实验室及试剂盒略有差异。目前多采用竞争免疫测定法，趋势为非核素标记（标记物为酶、荧光或化学发光物质）替代放射性核素标记。正常成人血清FT4为9～25pmol/L（0.7～1.9ng/dl），FT3为2.1～5.4pmol/L（0.14～0.35ng/dl），不同方法及实验室测定结果差异较大。将游离型激素与结合型激素进行物理分离（半透膜等渗透析、超滤、柱层析等）后行高敏感免疫测定被认为是本测定的金标准，但技术复杂，测定成本昂贵，不能在临床普遍使用。目前大多数临床实验室测定FT4和FT3所采用的方法并非直接测定游离激素，其测定结果在某种程度上仍受甲状腺激素结合蛋白浓度的影响，所以称之为“游离激素估计值（freehormoneestimate）”。血清TT4、TT3测定是反映甲状腺功能状态最佳指标，它们在甲状腺功能亢进症（甲亢）时增高，甲状腺功能减退症（甲减）时降低。一般而言，二者呈平行变化。但是在甲亢时，血清TT3增高常较TT4增高出现更早，对轻型甲亢、早期甲亢及甲亢治疗后复发的诊断更为敏感，T3型甲亢的诊断主要依赖于血清TT3测定，TT4可以不增高。T4型甲亢诊断主要依赖于TT4，TT3可不增高。而在甲减时，通常TT4降低更明显，早期TT3水平可以正常；而且，许多严重的全身性疾病可有TT3降低（甲状腺功能正常的病态综合征，euthyroidsicksyndrome，ESS）。因此TT4在甲减诊断中起关键作用。如上所述，凡是能引起血清TBG水平变化的因素均可影响TT4、TT3的测定结果，尤其对TT4的影响较大，如妊娠、病毒性肝炎、遗传性TBG增多症和某些药物（雌激素、口服避孕药、三苯氧胺等）可使TBG增高而导致TT4和TT3测定结果假性增高；低蛋白血症、遗传性TBG缺乏症和多种药物（雄激素、糖皮质激素、生长激素等）则可降低TBG，使TT4和TT3测定结果出现假性降低。有上述情况时应测定游离甲状腺激素。理论上讲，血清FT4和FT3测定不受TBG浓度变化影响，较TT4、TT3测定有更好的敏感性和特异性。但因血中FT4、FT3含量甚微，测定方法学上许多问题尚待解决，测定结果的稳定性不如TT4、TT3。此外，目前临床应用的任何一种检测3方法都尚不能直接测定真正的游离激素。血清TBG明显异常、家族性异常白蛋白血症、内源性T4抗体及某些非甲状腺疾病（如肾衰竭）均可影响FT4测定。药物影响也应予注意，如胺碘酮、肝素等可使血清FT4增高；苯妥英钠、利福平等可加速T4在肝脏代谢，使FT4降低。所以，TT4、TT3的测定仍然是判断甲状腺功能的主要指标。二、血清促甲状腺素（TSH）测定血清TSH测定方法已经经历了4个阶段的改进。第一代TSH测定，主要采用放射免疫测定（RIA）技术，灵敏度较差（1~2mIU/L），下限值为0mIU/L，可以诊断原发性甲减，但无法诊断甲亢；第二代TSH测定以免疫放射法（IRMA）为代表，敏感性和特异性明显提高，灵敏度达0.1~0.2mIU/L，称为敏感TSH（sensitiveTSH,sTSH）测定，其正常值范围为0.3~4.5mIU/L，该方法已经能够诊断甲亢；第三代TSH测定以免疫化学发光法（ICMA）为代表，灵敏度为0.01~0.02mIU/L；第四代TSH测定以时间分辨免疫荧光法（TRIFA）为代表，灵敏度可达0.001mIU/L。第三、四代TSH测定方法称为超敏感TSH（ultrasensitiveTSH,uTSH）测定。目前我国大多数实验室使用的是第二代和第三代TSH测定方法。建议选择第三代以上的测定方法。TSH的正常值参考范围为0.3~5.0mIU/L。转换为对数后呈正态分布。近年来发现，如果严格筛选的甲状腺功能正常志愿者，TSH正常值参考范围在0.4~2.5mIU/L，故许多专家建议将血清TSH上限降低到2.5mIU/L，但是内分泌学界尚未对这个观点达成共识。我国学者通过大样本、前瞻性研究发现，1.0~1.9mIU/L是TSH的最安全范围。随访这个范围内的人群5年，发生甲亢和甲减的几率较这个范围之外的人群显著降低。各实验室应当制定本室的TSH正常值参考范围。美国临床生物化学学会（NACB）建议，正常值应来源于120例经严格筛选的正常人。正常人的标准是(1)甲状腺自身抗体[甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）、甲状腺球蛋白抗体（TgAb）]阴性；(2)无甲状腺疾病的个人史和家族史；(3)未触及甲状腺肿；(4)未服用除雌激素外的药物。国内学者还发现当地的碘营养状态也影响正常人的TSH水平。TSH测定的临床应用：(1)诊断甲亢和甲减：sTSH是首选指标。(2)诊断亚临床甲状腺功能异常（亚临床甲亢和亚临床甲减）。(3)监测原发性甲减左甲状腺素4(L-T4)替代治疗：TSH目标值设定为0.2~2.0mIU/L；老年人适当提高，建议为0.5~3.0mIU/L。(4)监测分化型甲状腺癌（DTC）L-T4抑制治疗：抑制肿瘤复发的TSH目标值，低危患者为0.1~0.5mIU/L，高危患者0.1mIU/L（低危患者是指手术及131I清除治疗后无局部或远处肿瘤转移，肿瘤切除完全，无局部浸润，无恶性度较高的组织学特点及血管浸润，治疗后第一次行131I全身扫描时未见甲状腺外131I摄取。高危患者是指肉眼可见肿瘤浸润，肿瘤切除不完全，有远处转移，或131I清除治疗后131I全身扫描时可见甲状腺外131I摄取）。(5)对ESS，建议采用较宽的TSH参考范围(0.02~10mIU/L)，并联合应用FT4/TT4测定；这些患者TSH水平在疾病的急性期通常暂时低于正常，恢复期反跳至轻度增高值；TSH轻度增高（20mIU/L)通常不影响预后，可于出院后2~3个月复查评价。(6)中枢性（包括垂体性和下丘脑性）甲减的诊断：原发性甲减当FT4低于正常时，血清TSH值应大于10mIU/L。若此时TSH正常或轻度增高，应疑似中枢性甲减（见本指南甲减部分）。(7)不适当TSH分泌综合征（垂体TSH瘤和甲状腺激素抵抗综合征）的诊断：甲状腺激素水平增高而TSH正常或增高的患者需考虑本病，但首先要排除结合蛋白异常和测定技术问题。三、甲状腺自身抗体测定临床常用的是TPOAb、TgAb和TSH受体抗体（TRAb）。近年来甲状腺自身抗体测定方法的敏感性、特异性和稳定性都显著提高，但各个实验室的方法差异较大，建议采用英国医学研究委员会（MRC）提供的国际参考试剂标化，以实现各实验室抗体测定结果的可比较性。1．TPOAb：TPOAb是以前的甲状腺微粒体抗体(TMAb)的主要成分，是一组针对不同抗原决定簇的多克隆抗体，以IgG型为主。主要用于诊断自身免疫性甲状腺疾病。TPOAb对于甲状腺细胞具有细胞毒性作用，引起甲状腺功能低下。目前测定TPOAb多应用高度纯化的天然或重组的人甲状腺过氧化物酶（TPO）作为抗原，采用RIA、ELISA、ICMA等方法进行测定，敏感性和特异性都明显提高。传统的不敏感的、半定量的TMAb测定已被淘汰。TPOAb测定的阳性切点值（cut-offvalue）变化很大，由于各实验室使用的方法不同、试剂盒检测的敏感性和特异性不同而有差异。NACB建议，甲状腺抗体的正常值范围应从120例正常人确定。正常人标准：5(1)男性；(2)年龄小于30岁；(3)血清TSH水平0.5~2.0mIU/L；(4)无甲状腺肿大；(5)无甲状腺疾病的个人史或家族史；(6)无非甲状腺的自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮、1型糖尿病等）。TPOAb测定的临床应用：(1)诊断自身免疫性甲状腺疾病，如自身免疫性甲状腺炎，Graves病等；(2)TPOAb阳性是干扰素α、白细胞介素-2或锂治疗期间出现甲减的危险因素；(3)TPOAb阳性是胺碘酮治疗期间出现甲状腺功能异常的危险因素；(4)TPOAb阳性是Down综合征患者出现甲减的危险因素；(5)TPOAb阳性是妊娠期间甲状腺功能异常或产后甲状腺炎的危险因素；(6)TPOAb阳性是流产和体外授精失败的危险因素。2．TgAb：TgAb是一组针对甲状腺球蛋白（Tg）不同抗原决定簇的多克隆抗体，以IgG型为主，也有IgA和IgM型抗体。一般认为TgAb对甲状腺无损伤作用。TgAb测定方法经历与TPOAb相似的改进，敏感性显著增高。TgAb测定的临床应用：(1)自身免疫性甲状腺疾病的诊断：其意义与TPOAb基本相同，抗体滴度变化也具有一致性；(2)分化型甲状腺癌(DTC)：血清TgAb测定主要作为血清Tg测定的辅助检查。因为血清中存在低水平的TgAb可以干扰Tg测定。视采用的Tg测定方法可引起Tg水平假性增高或降低。因此，Tg测定时要同时测定TgAb。3．TRAb：TRAb包括3个类别：(1)TSH受体抗体（狭义TRAb）：也称为TSH结合抑制免疫球蛋白（TSHbindinginhibitoryimmunoglobulin，TBII）；TRAb阳性提示存在针对TSH受体的自身抗体，但是不能说明该抗体具有什么功能，Graves病患者存在TRAb一般视为甲状腺刺激抗体（thyroidstimulatingantibodies，TSAb）。(2)TSAb：是TRAb的一个类型，具有刺激TSH受体、引起甲亢的功能，是Graves病的致病性抗体。(3)甲状腺刺激阻断抗体（thyroidstimulatingblockingantibodies，TSBAb）：也是TRAb的一个类型，具有占据TSH受体、阻断TSH与受体结合而引起甲减的功能，是部分自身免疫甲状腺炎发生甲减的致病性抗体。个别自身免疫性甲状腺疾病患者可以有TSAb和TSBAb交替出现的现象，临床表现甲亢与甲减的交替变化。测定TRAb采用放射受体分析法，为目前大多数临床实验室常规检测的项目；