第10章手性化合物外消旋体

第十章手性化合物外消旋体•外消旋体拆分的意义•外消旋混合物的直接结晶拆分•外消旋体的化学拆分法•外消旋体的生物拆分法10.1外消旋体拆分的意义•外消旋体：等量左旋体与右旋体的混合物。用（±）或（dl）表示。•手性：在手性条件下具有手性，在非手性条件下没有手征性。即：在手性溶剂、酶等环境中表现出来。例如：青霉素在含有外消旋体酒石酸培养液中生长，右旋酒石酸被消耗掉，溶液慢慢由不旋光变成左旋。•研究表明：许多有重要应用价值的天然有机物是光学活性的，合成药物中许多也具有手性碳原子，它们的立体构型与其药理作用及生化反应有着密切的关系。手性药物两种对映体的药理作用差别很大，甚至完全相反。例如：拆分方法：直接结晶拆分、化学拆分、生物拆分、色谱拆分法（1）如5-乙基-5(1,3-二甲基丁基)巴比妥酸盐：其S-(-)异构体可用作催眠镇痛药，具有抑制神经活动的作用，而其R-(+)异构体却是惊厥剂，可引起痉挛和惊厥。（2）ThalidomideB(沙利度胺/酞胺哌啶酮)是一种镇静剂，一些孕妇服用后胎儿发生了畸变。后来发现是其中的S-异构体的代谢产物造成的，而R-异构体的代谢产物却无致畸作用。（3）杀虫剂、杀菌剂、昆虫信息激素、植物生长调节剂等，其分子的光学异构也会造成不同的生物活性。（4）研究证明：组成蛋白质的氨基酸都是L构型的，而天然糖则大多为D构型。生物体内的生化反应都在酶催化下在一种手性环境中进行。•要揭开生命的奥秘就得搞清不同光学活性异构体的不同生理作用。10.2外消旋混合物的直接结晶拆分10.2.1三种外消旋体•外消旋混合物：(＋)(－)等量的对映体晶体的混合。两个对映体的结晶外观上不一样。外消旋混合物的熔点低于任一纯对映体，而溶解度高于纯对映体。•外消旋化合物：结晶时，(＋)(－)成对地出现在晶体中。其熔点最高；其溶解度则最低。•外消旋固体溶液：结晶时对映体分子排列混乱。其熔点、溶解度与纯对映体相近。10.2.2外消旋混合物的机械拆分法•在外消旋混合物中，两种对映体分别结晶成两种晶粒。当结晶颗粒较大，外观上用放大镜可看出差别时，就可以用摄子将它们分开。10.2.3接种晶体拆分法具体做法：在一个外消旋混合物的热饱和溶液中加入纯对映体之一的晶种，然后让其冷却。同种的对映体将附着在晶种上增长，并析出。滤去晶体，重新加热并补充外消旋混合物使之饱和，再加入另一种对映体的晶种。冷却，可使另一对映体析出。这样交替进行，可方便地获得纯对映体。10.3外消旋体的化学拆分法10.3.1化学拆分法原理•外消旋体中两种相反构型的对映体与同一种手性试剂反应后，生成的两个产物已是非对映异构。如对映体(+)-A和(-)-A是酸，当分别与碱(-)-B反应生成盐(+)-A·(-)-B和(-)-A·(-)B已不再是互为对映体了，而是非对映立体异构体的关系。然后可利用非对映异构体之间的物理性质和化学性质的差别将它们分离。回收后，再复原成原来的对映体。10.3.2拆分剂的选择必须：手性。(+)或(-)，不能取（±）。且：手性纯度高。与被拆分的外消旋体间易形成非对映异构体，并容易被再生。10.3.3常用的拆分剂1.碱性拆分剂•可用于酸类化合物的拆分。许多植物碱，如马钱子碱、番木鳖碱和麻黄碱等都比较便宜并且容易回收，可用作酸的拆分剂。某些合成的手性碱也可买到，如(+)－苯乙胺或(-)－α－苯乙胺。2.酸性拆分剂•用于碱性手性化合物的拆分。常用的酸性拆分剂主要有：(+)－酒石酸，(+)－樟脑酸，L－(+)－谷氨酸等。3.其他类拆分剂•酸或碱性手性化合物的外消旋体可用碱或酸性拆分剂拆分。其他非酸碱性的外消旋体也可以转变成相应的非对映异构体衍生物，然后进行分离。•醇的拆分剂：醇可以与异腈酸酯反应转变为非对映异构的氨基甲酸酯；可以与酰氯或酸酐反应生成酯。•醛酮的拆分剂：醛酮常用氨或胺的衍生物转变成腙、缩氨脲等非对映异构体。10.3.4化学拆分法的应用例1：外消旋肾上腺素化学拆分法•天然的肾上腺素为含一个手性碳原子的左旋异构体。人工合成的外消旋肾上腺素必须经过拆分才能获得产品。拆分剂是(+)－酒石酸，溶剂是甲醇。dl－肾上腺素＋d－酒石酸（拆分剂）摩尔比11甲醇50℃溶解，冷却l－肾上腺素－d－酒石酸氢盐d－肾上腺素d－肾上腺素－d－酒石酸氢盐（晶体，滤出，粗品）（母液）甲醇重结晶三次氨水l－肾上腺素－d－酒石酸氢盐（结晶，纯品）（纯品）H2O氨水（PH9）l－肾上腺素Mp209℃，[α]D－55°，Yd35～40％盐酸盐：Mp157℃D(－)－肾上腺素OHHOHCH2NHCH3OH外消旋肾上腺素化学拆分流程图例2：麻黄碱（左旋）与伪麻黄碱（右旋）分离CHCHNHCH3OHCH3L－麻黄碱（1R,2S）R－伪麻黄碱（1S,2S）互为立体异构利用麻黄碱和伪麻黄碱易溶于有机溶剂的性质，将麻黄的水浸出液用甲苯萃取，将甲苯液流经草酸溶液。它们均转变为草酸盐，由于草酸麻黄碱在水中溶解度比草酸伪麻黄碱小，借此将二者分离。生产方法流程图母液（草酸伪麻黄碱，其s大）结晶（草酸麻黄碱，其s小）加8倍量水煮沸，加饱和CaCl2溶液及Na2S饱和溶液PH7-7.5，静置，过滤（盐酸伪麻黄碱）加饱和CaCl2溶液，静置，过滤↓弃去。再加HCl调PH6结晶母液麻黄草段加8倍量水，浸煮2－3次浸煮液NaOH碱化，PH11－12，甲苯萃取甲苯萃取液流经2％草酸溶液，PH6.5－7草酸盐溶液减压浓缩，冷却过滤沉淀（CaC2O4,Fe2S3）滤液加HCl，PH6.5-7，浓缩，过滤粗结晶加水溶解，HCl调PH5.6-6活性炭脱色，重结晶盐酸麻黄碱10.4外消旋体的生物拆分法概念：外消旋体中的两种对映体，其中一个对映体可以在酶或微生物的作用下转化成其他物质，而另一个不变化，从而实现对映体的拆分。这种拆分法叫生物拆分法。优点（与化学拆分法比较）：酶催化反应。专一性强、旋光纯度高、副反应少；反应条件温和，污染少。局限：酶的种类有限，不经济。应用：酶催化拆分氨基酸。拆分氨基酸有两种反应方式：•一是：酶反应中消耗掉某种氨基酸的衍生物（常是N-酰化氨基酸或酯化的氨基酸），使两种手性异构体实现分离。如：猪肾酰化酶I对N-乙酰-L-氨基酸的水解反应即属于此类。（见下页）•另一种：先使手性异构体衍生，并使其中一种衍生物与其他试剂在酶作用下反应，而另一种不反应，从而实现分离。如木瓜蛋白酶对N-酰基-DL-氨基酸的作用时，使L-氨基酸与苯胺反应，实现分离。[α]D+2.4°（水）CH3CHCOOHNHCOCH3猪肾酰化酶ⅠH2OHNHCOCH3COOHCH3NH2HCOOHCH3N－乙酰－D－丙氨酸天然的L－(＋)－丙氨酸①乙酸乙酯提②酸水解HNH2COOHCH3D－(－)－丙氨酸Mp297℃（分解）在母液中，用离子交换法分离提纯猪肾酰化酶Ⅰ对N－乙酰－L－丙氨酸的水解反应10.5外消旋体的色谱拆分法10.5.1概述：发展最快、研究最多。用色谱法分离对映异构体时常有两种情况：⑴使用手性固定相直接利用两个对映体对手性固定相作用强弱的不同达到分离。⑵用手性衍生试剂把外消旋体衍生成两种非对映的异构体，再在普通固定相进行色谱分离。例子：离子交换树脂法分离麻黄碱与伪麻黄碱——将麻黄草的酸性水提液通过强酸型阳离子交换树脂，生物碱盐阳离子被交换在树脂上，然后用酸性水或碱性乙醇洗脱。麻黄碱的碱性较伪麻黄碱弱，可先从树脂上洗脱，从而得到二者分离。10.5.2转化成非对映异构体的液相色谱分离•（与化学拆分法相似）分三步：衍生化—分离—再生。•第一步是用手性衍生化试剂使外消旋两个对映体衍生为两个非对映异构体。然后使用非手性固定相进行分离。分离后的两个非对映异构体经过再生回复到原来的手性化合物，衍生和再生这两步要求产率高，条件温和，不会引起消旋化。10.5.3使用手性固定相直接拆分外消旋体•用手性固定相直接拆分外消旋体优点——对映体不必衍生化，操作简单。不需要手性试剂。分离过程中没有化学反应，不会因此而消旋化。（1）纤维素衍生物类手性固定相（天然手性物质）•纤维素是由D-(+)-葡萄糖β-1,4缩合形成的链状分子。•纤维素的衍生物如纤维素的酯和醚都可以作为手性固定相。•如纤维素的三乙酸酯、三苯甲酸酯、三苯胺基甲酸酯、三肉桂酸酯等。•适宜于分离后芳香基的对映体。（2）环糊精手性固定相•环糊精(Cyclodextrin)是由淀粉经酶发酵得到，每个环糊精分子中含6～12个D-(+)-吡喃葡萄糖单位，通过1.4-α-甙键首尾连接形成的一个大环分子。表示为：。洞穴沿口有羟基是亲水性的，而洞穴内部相对疏水性较大。HO环糊精手性固定相拆分机理•用环糊精手性固定相分离对映体，被拆分的分子必须进入环糊精洞穴内，形成包络物。被拆分分子的疏水部分要与洞穴大小相适合，能紧凑地装入洞穴。•洞穴口上的C-2及C-3上的羟基是很重要的作用基团。被拆分的分子的手性中心或与手性中心相连的基团应与C-2及C-3相互作用。•应用：环糊精固定相已用于：一些金属络合物、氨基酸、巴比妥药物、稠环芳烃衍生物、甾体、噻吩等的拆分。思考题：手性异构体的拆分有哪些方法？说明它们的适用范围。谢谢合作！