免疫分子之细胞因子

免疫分子之细胞因子翟德智吉林职工医科大学吉林卫生学校翟德智细胞因子细胞因子的概念细胞因子的作用特点细胞因子及其受体的结构细胞因子的种类及生物学活性细胞因子的临床意义细胞因子的概念细胞因子（cytokines）是机体的免疫细胞和非免疫细胞合成和分泌的具有调节多种细胞生理功能的小分子的多肽(低分子蛋白质)。细胞因子根据产生细胞的不同有：淋巴因子（淋巴细胞产生的）单核因子（单核巨噬细胞产生的）。根据功能的不同分为:白细胞介素（interleukin,IL）干扰素（interferon,IFN）肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor,TNF)集落刺激因子（colonystimulatingfactor,CSF）细胞因子的作用特点1．多数天然细胞因子通常是由抗原、丝裂原或其它刺激物激活免疫细胞和相关细胞产生的。2．细胞因子的产生和作用具有多向性(pleiotropism)即一种细胞分泌多种细胞因子；而一种细胞因子由多种不同类型的细胞产生（多源性）可作用于多种不同类型的靶细胞（多效性）。3．细胞因子的合成和分泌过程是一种自我调控的过程。通常情况下，细胞因子极少储存，即不以前体形式贮存在细胞内，而是经过适当刺激后迅速合成，一旦合成后便分泌至细胞外发挥生物学作用，刺激消失后合成亦较快地停止并被迅速降解。4．为低分子量的分泌型蛋白质常被糖基化。分子量大小不等，大多数为15～30kD，小者仅8～10kD，一般不超过80kD。5．生物学效应极强。细胞因子需与靶细胞上的高亲和力受体特异结合后才发挥生物学效应。6．单一细胞因子可具有多种生物学活性，但多种细胞因子也常具有某些相同或相似的生物学活性。肥大细胞胸腺细胞BIL-4多效性pleiotropy活化、增殖、分化增殖增殖细胞因子的作用特点7．主要参与免疫反应和炎症反应，影响反应的强度和持续时间的长短。涉及到感染免疫、肿瘤免疫、自身免疫、移植免疫等诸多方面。8．以非特异性方式发挥生物学作用且不受MHC限制。9．天然细胞因子大多是在近距离发挥局部作用大多是通过自分泌方式（autocrine,即作用于自身产生细胞）和旁分泌方式（paracrine,即作用于邻近的靶细胞）短暂性地产生并在局部发挥作用。少数有类内分泌的作用。10.细胞因子的作用并不是孤立存在的，它们之间通过合成分泌的相互调节，受体表达的相互调控、生物学效应的相互影响而组成细胞因子网络（addidveeffect）也可以取得协同效应等。（synergy），甚至取得两种细胞因子单用时所不具有的新的独特的效应。自分泌autocrine内分泌endocrine血液循环远距离作用旁分泌paracrine作用于比邻细胞细胞因子发挥作用的三种方式作用于分泌细胞自身IL-2、IL-4、IL-5IL-4+IL-5B细胞IL-4IFN-g拮抗性antagonism丰裕性redundancy协同性synergy均有刺激B细胞增殖的功能更有效地诱导IgE类别转换IL-4阻断IFN-g诱导类别转化的作用BBB细胞因子及其受体的结构一、细胞因子的分子结构不同细胞因子之间的结构上有很大的差异，多数细胞因子为小分子多肽，分子量不超过60kD，多由100个左右的氨基酸组成多数细胞因子以单体形式存在。大多数细胞因子带有糖基。二、细胞因子受体细胞因子都是通过与靶细胞表面高亲合力的特异性受体结合后才能发挥其生物学效应的。细胞因子受体与其它膜表面受体一样，均由3个功能区组成，即膜外区（细胞因子结合区）。跨膜区（疏水性氨基酸富有区）和膜内区（信号传导区）。细胞因子受体存在有单链、双链或三链不同形式的结构。最近的研究发现，有些细胞因子受体共同使用一条多肽链，如IL-3、IL-5和GM-CSF共同使用同一β链，IL-2、IL-4和IL-7共同使用同一γ链。由于细胞因子在受体水平存在相似性，因而会使用共同的信号传导途径，发挥类似的生物学效应。根据细胞因子受体膜外区的氨基酸序列，可将其主要分为三个受体家族：1、造血生长因子受体家族（HPR）大部分细胞因子如IL-2、3、4、5、6、7、9等的受体均属于这一家族，其典型结构特点是含有Trp-Ser-X-Trp-Ser(W-S-X-W-S)的五联保守序列，与细胞因子结合功能密切相关。2、lg超家族IL-1受体、M-CSF受体等属于这一家族，IL-6受体同时含有lg超家族和HPR家族两个结构区。这一超家族的特点是均在膜外区含有lg样的分子构型，每个lg样功能区由100个左右的氨基酸组成，通过二硫键形成稳定的发夹样反平行的β片层折叠结构。3、干扰素受体超家族干扰素α和β共用同一个受体，与干扰素γ受体的结构有类似之外，均含有一段200个氨基酸的保守序列，其中4个半胱氨酸是共有的。细胞因子的种类及生物学活性（一）白细胞介素（二）干扰素（三）肿瘤坏死因子（四）集落刺激因子白细胞介素在1979年第二届淋巴因子的国际会议上，将介导白细胞间相互作用的一些细胞因子命名为白细胞介素（IL），并以阿拉伯数字排列，如IL-1、IL-2、IL-3。随着分子免疫学的研究进展，不断有新的IL被命名，迄今已正式命名到IL-15，可以预期，还会有更多的IL被发现。目前的研究发现，许多IL不仅介导白细胞相互作用，还参与其它细胞的相互作用，如造血干细胞、血管内皮细胞、纤维母细胞、神经细胞、成骨和破骨细胞等的相互作用。白细胞介素的特性（IL）IL曾用名称产生细胞效应1淋巴细胞活化因子（LAF）单核巨噬细胞，树突状细胞，纤维母细胞内皮细胞T和B细胞的增殖和分化，刺激造血细胞，参予炎症反应2T细胞生长因子活化的T细胞T和B细胞的增殖分化，增强NK细胞，单核细胞杀伤活性3多集落刺激因子（multi-CSF）活化的T细胞多能造血干细胞增殖，促进肥大细胞，嗜酸，嗜碱性粒细胞增殖与分化4B细胞刺激因子（BSF-1）B细胞生长因子（BCGF-1）活化的T细胞B和T细胞增殖，刺激造血祖细胞增殖与分化，诱导lgE、lgG产生5B细胞生长因子-Ⅱ（BCGF-Ⅱ）活化的T细胞促进B细胞增殖与分化，促进嗜酸性粒细胞增殖与分化，诱导lgA产生6B细胞刺激因子-2（BSF-2）B细胞分化因子（BCDF）淋巴细胞单核细胞纤维母细胞促进B细胞分化、促进肝细胞产生急性期蛋白，抑制乳腺癌细胞、刺激骨髓瘤细胞、刺激造血细胞，参与炎症IL-2活化Th1细胞NK细胞活化T细胞NK细胞B细胞巨噬细胞促进细胞增殖，分化，与Ig合成促进增殖、产生淋巴因子活化（LAK）抑制细胞毒性，促进IL-1的分泌IL-2的免疫生物学效应IL-4活化Th2细胞B细胞巨噬细胞T细胞活化干细胞分化，表达MHC-II，表达CD23，分泌IgG1，IgE，IgA促进：分化，细胞毒活性（LAK），巨细胞形成促进：抗原呈递，MHC表达，杀伤肿瘤活性促进：IL-4的免疫生物学效应IL-5Th2细胞T细胞嗜酸性粒细胞B细胞促进：细胞增殖IgM，IgG，IgA的分泌，IL-2受体表达细胞分化促进分化趋化作用增强细胞毒性IL-5的免疫生物学效应白细胞介素的特性（IL）7淋巴细胞生素（LPO）骨髓及胸腺基质细胞促进前T、前B细胞增殖，促进成熟T细胞生长，促进血小板生成8中性粒细胞趋化因子（NCF）粒细胞活化因子（NAF）单核巨噬细胞血管内皮细胞中性粒细胞活化和趋化作用，T细胞趋化作用，促进血管生成，参与炎症9P40肥大细胞生长增强活性T细胞生长因子（TCGFⅢ）活化的T细胞促进TH产生细胞因子,促进肥大细胞增殖,刺激造血细胞10细胞因子合成抑制因子(CSIF)活化的T细胞,B细胞单核巨噬细胞抑制TH产生细胞因子,促朝进胸腺细胞增殖,促进B细胞增殖11(一)骨髓基质细胞促进B细胞分化,刺激造血细胞,促进血小板生成12细胞毒性淋巴细胞成熟因子(CLMF)B细胞促进TC，NK，LAK细胞杀伤功能，诱导细胞免疫13P600活化的T细胞抑制细胞因子分泌和表达，刺激B细胞增殖和CD23表达，透导lgE产生IL-10Th2细胞B细胞肥大细胞B细胞活化巨噬细胞促进增殖巨噬细胞促进MHC-II表达和细胞扩增抑制：IL-1，IL-12TNF-a和MHC-II等分子的表达抑制Th1细胞功能IL-10的免疫生物学效应干扰素什么叫干扰素（IFN）？干扰素制剂如何分类？临床上常用的干扰素有哪些制剂？干扰素有哪些不良反应?什么叫干扰素（IFN）自1957年发现干扰素以来，已知晓干扰素是真核细胞对各种刺激作出反应而自然形成的一组复杂的蛋白质。如果用医学上更为详细的说法则是：干扰素是由病毒和其他种类的干扰素诱导剂，刺激多种细胞（单核巨噬细胞、淋巴细胞以及体细胞）所产生的一种糖蛋白。这种蛋白具有多种生物活性，包括抗增殖（抗肿瘤）、免疫调节、抗病毒作用。干扰素的相对分子质量小，对热稳定，4℃可保存很长时间，-20℃可长期保存其活性，56℃则被破坏，pH（酸碱度）2-10范围内干扰素不被破坏。干扰素的作用具有广谱性、非特异性、种属特异性。干扰素制剂如何分类？人天然干扰素分为三种多肽：IFN-α、IFN-β及IFN-γ。IFN-α和IFN-β分别由白细胞和成纤维细胞产生，在酸性环境中稳定，并且结合相同的受体。而IFN-γ主要由T淋巴细胞分泌，对酸不稳定，结合的受体与前两者不同，IFN-γ的免疫刺激活性在三者中最强。IFN-β和IFN-γ只由单个基因编码，而IFN-α由至少23个不同基因，群聚在第9对染色体上，编码产生多于15种的功能蛋白。干扰素制剂的分类，按制作方法不同，可分为利用基因工程生产的重组α-干扰素和人自然干扰素两大类。基因工程干扰素再按基因表达分子结构和抗原性可分为α、β、γ型，同一型内按氨基酸组成差异再分20多个亚型：α1、α2、α3……在同一亚型内又因氨基酸的差异而细分，如α2：有三种：α2a、α2b、α2c。人自然干扰素是通过分别刺激淋巴母细胞和人体白细胞，然后提纯制备而得。目前市场供应的只有由类淋巴母细胞产生的干扰素（IFN）…αN1，是天然的多亚型的混合物。临床上常用的干扰素有哪些制剂自然干扰素人体淋巴母细胞样多亚型天然干扰素（IFN-N1），葛兰素威康公司（英国）生产，商品名为惠福仁。人体白细胞重组干扰素IFNα1b：世界上第一个采用中国人干扰素基因克隆和表达的IFNα1b型干扰素，商品名为赛若金，深圳科兴生物制品有限公司生产，有300万U/支和500万U/支两种剂量，为粉剂。IFN-α2a：罗氏公司（瑞士）生产的罗扰素，有300万U/支和450万U/支两种剂量，粉剂和水剂两种剂型；沈阳三生公司生产的因特芬，每支300万U；辽宁卫星生物研究所生产的迪恩安，每支300万U和500万U两种剂型，均为粉剂，但备有专用溶解液。IFNα2b：先灵葆雅（美国）公司生产的干扰素300万U/支和500万U/支，均为粉剂；天津华立达公司生产的安福隆，300万U/支，粉剂；安徽安科公司生产的安达芬，100万U/支。300万U/支、500万U/支粉剂。复合干扰素安进公司（美国）生产的复合干扰素C-IFN，商品名为干复津。其为针对治疗目的而设计的一种非人体能自然产生的生物合成干扰素。干复津的特异活性被定位每毫克蛋白质功能单位，在体外已证实其活性至少比α2a或α2b干扰素高出5倍，干复津所用的微克是质量测量单位，而其他干扰素所用的国际单位出）是活性测量单位。干复津有9μg、15μg两种剂量的剂型。其9μg的疗效与300万U的IFN-α2b相似。干扰素-α/β的生理作用当病毒感染细胞后或在干扰素诱导剂作用下，体内便产生大量干扰素。干扰素能阻止病毒增殖与扩散，同时能激活单核巨噬细胞吞噬能力、增加抗体生成、增强自然杀伤细胞的杀伤作用，抑制肿瘤细胞生长。干扰素-α/β的生理作用主要有：⑴广谱的抗病毒作用；⑵抑制某些细胞的生长，如抑制成纤维细胞、上皮细胞、内皮细胞和造血细胞的增殖；⑶免疫调节作用；⑷抑制和杀伤肿瘤细胞。干扰素制剂有自然的和重组的两类。临床应用的干扰素主要是从大肠杆菌中获得的基因重组蛋白，仅表现单一亚型，如α-1b。干扰