有机总论以及苯和苯的同系物

五、有机溶剂（一）概述1理化特性与毒作用特点溶剂常态下为液体，通常是有机物，主要用作清洗剂、去污剂、稀释剂和提取剂；许多溶剂也用作原料以制备其它化学产品。工业溶剂约30000余种，具有类似或不同的理化特性和毒作用特点.现概括如下（1）挥发性、可溶性和可燃性；有机溶剂多易挥发，故接触途径以吸人为主。脂溶性是有机溶剂的重要特性，进人体内属与神经组织亲和而具麻醉作用；有机溶剂又兼具水溶性，故易经皮肤进入体内。有机溶剂大多具有可燃性，如汽油、乙醇等.可用作燃料；但有些则属非可燃物而用作灭火剂.如卤代烃类化合物（2）化学结构：可按化学结构将有机溶剂分为若干类（族），同类者毒性相似，例如氯代烃类具有肝脏毒性，醛类具有剌激性等。有机溶剂的基本化学结构为脂肪族、脂环族和芳香族;其功能团包括卤章、醇类、酬类、乙二醇类、醛类、羧酸类、胺类和酰胺类基团。（3）吸收与分布：挥发性有机溶剂经呼吸道吸人后有40%~80%在肺内滞留体力劳动时，经肺摄入量增加2~3倍。因有机溶剂具脂溶性，摄入后分布于富含脂肪的组织，包括神纯系统、肝脏等；由于血-组织膜屏障富含脂肪，有机溶剂可分布于血流充足的骨锵和肌肉组织，肥胖者接触有机溶后在体内蓄积量增多、排出慢。此外，大多数有机溶剂可通过胎盘，亦可影响胎儿和乳儿健康。（4）生物转化与排出：不同个体的生物转化能力有差异，机体对不同溶剂的代谢速率各异.有些可充分代谢.有些则几乎不被代谢。生物转化与有机溶剂的毒作用密切相关，例如，正己皖的毒性与其主要代谢2，5-己二酮有关，有机溶剂，如三氯乙烯的代谢，与乙醇相似.可由于有限的醇和醛脱氧酶的竞争，而产生毒性的协同作用。有机溶剂主要以原形物经呼出气排出，少量以代谢物形式经尿排出。多数有机溶剂的生物半减期较短.一般从数分钟至数天，故对大多数蓄积物，不是影响毒作用的重要因素。2.有机溶剂对健康影响（1）皮肤：由有机溶剂所致的职业性皮炎，约占总例数的20%。几乎全部有机溶剂都能使皮肤脱脂或使脂质溶解而成为原发性皮肤剌激物。典型溶剂皮炎具有急性刺激性皮炎的特征，如红斑或水肿；亦可见慢性裂纹性湿疹。有些工业溶剂能引起过敏性接触性皮炎，少数有机溶剂引起严重的剥脱性皮炎，如三氯已烯。（2）中枢神经系统：几乎全部易挥发的脂溶性有机溶剂都能引起中枢神经系统的抑制，多属非特异性的抑制或全身麻醉。有机溶剂的麻醉效能与脂溶性密切相关，麻醉效能与化学结构有关，如碳链长短.有无卤基或乙醇机取代.是否具有不饱和(双)碳键等。急性有机溶剂中毒时出现的中枢神经系统抑制症状与酒精中毒相似:可表现为头痛、恶心、呕吐、眩晕、倦怠、嗜睡、衰弱、语言不清、步态不稳、易激怒、神经过敏、抑郁、定向力障碍、意识错乱或丧失，甚至死于呼吸抑制。上述急性影响可带来继发性危害，如意外事故增加等。这些影响神经系统与化学物浓度有关。但因常同时接触多种有机溶剂，它们可呈相加作用甚至增强作用。接触半减期长、代谢率低的化学物时，则易产生对急性作用的耐受性，严重超量接触后中枢神经系统出现持续脑功能不全，并伴发昏迷，甚至脑水肿。慢性接触有机溶剂可导致慢性神经行为障碍，如性格或情感改变(抑郁、焦虑)、智力功能失调(短期记忆丧失、注意力不集中)等；还可能因小脑受累导致前庭-动眼失调。此外，有时接触低浓度溶剂蒸气后，虽然前庭试验正常，但仍出现眩晕、恶新和衰弱，称为获得性有机溶剂超耐量综合征。（3）周围神经和脑神经:有机溶剂可引起周围神经损害，甚至少数溶剂对周围神经系统呈特异毒性。如二硫化碳、正己烷和甲基正-丁酮能使远端轴突受累，引起感觉运动神经的对称性混合损害.主要表现为手套、袜于样分布的肢端末梢神经炎.感觉异常及衰弱感，有时疼痛和肌肉抽搐，而远端反射则多表现为抑制。三氯乙烯能引起三叉神经麻痹.因而三叉神经支配区域的感觉功能丧失。（4）呼吸系统：有机溶剂对呼吸道均有一定剌激作用;高浓度的醇、酮和醛类还会使蛋白变性而致呼吸道损伤。溶剂引起呼吸道剌激的部位通常在上呼吸道，接触溶解度高、剌激强的溶剂如甲醛类尤为明显。过量接触溶解度低、刺激性较弱的溶剂，常在抵达呼吸道深部可引起急性肺水肿，如光气。长期接触刺激性较强的溶剂还可致慢性支气管炎。（5）心脏：有机溶剂对心脏的主要影响是心肌对内源性肾上腺素的敏感性增强。曾报道健康工人过量接触工业溶剂后发生，心律不齐，如发生心室颤动，可致猝死。（6）肝脏在接触剂量大、接触时间长的情况下，任何有机情剂均可导致肝细胞损害。其中一些具有卤素或硝基功能团的有机溶剂，对肝毒性尤为明显。芳香烃(如苯及其同系物对肝毒性较弱。丙酣本身元直接肝脏毒性，但能加重乙醇对肝脏的作用。作业工人短期内过量接触四氯化碳可产生急性肝损害；而长期较低浓度接触可出现慢性肝病(包括肝硬化)。（7）肾脏四氯化碳急性中毒时，常出现肾小管坏死性急性肾衰竭。多种溶剂或混合溶剂慢性接触可致肾小管性功能不全.出现蛋白尿、尿酶尿(溶菌酶、В-葡萄糖苷酶、氨基葡萄糖苷酶的排出增高)。溶剂接触还可能与原发性肾小球性肾炎有关。（8）血液：苯可损害造血系统，导致白细胞减少甚至全血细胞减少症，以至再生障碍性贫血和白血病。某些乙二醇醚类能引起熔血性贫血(渗透脆性增加)或骨髓抑制性再生障碍性贫血。（9）致癌：在常用熔剂中，苯是肯定的人类致癌物质.可引起急性或慢性白血病，应采取贫施进行原生级预防，如控制苯作为溶剂和稀释剂的使用。（10）生殖系统：大多数溶剂易通过胎盘屏障，还可进入睾丸。有些溶剂如二硫化碳对女性生殖功能和胎儿的神经系统发育均有不良影响。二、苯及苯的同系物1、苯（C6H6）【理化特性】苯(benzene).是最简单的芳香族化合物，在常温下为带特珠芳香味的无色液体，分子量78.沸点80.1。C.极易挥发，蒸气比重为2.77。燃点为562.22OC.爆炸极限为1.4%~8%.易着火。微溶于水，易与乙醇、三氯甲烷（氯仿）、乙醚、汽油、丙酮、二硫化碳等有机溶剂。【接触机会】苯在工在业生产中被广泛使用：①作为有机化学合成中常用的原料，如制造苯乙烯、苯酚、药物、农药，合成橡胶、塑料、洗涤剂、染料，炸药等；②作为溶剂、苯取剂和稀释剂，用于生药的浸溃、提取、重结晶，以及油墨、树脂、人造性、粘胶和油海等制造；③苯的制造，如焦炉气、煤焦油的分馏、石油的裂化重整与乙炔合成苯，④用作燃料如工业汽油中苯的含量可高达10%以上。【毒理】（1）吸收、分布和代谢：苯在生产环境巾以蒸气形式主要由呼吸道进入人体，经皮肤吸收量很少，虽经消化道吸收完全，但实际意义不大。苯进入体内后，主要分布在含类脂较多的组织和器官中。一次大量吸入高浓度的苯、大脑、肾上腺与血液巾的含量最高；中等量或少量长期吸入时.骨髓、脂肪和脑组织中含量较多。进入体内的苯，约有50%以原形由呼吸道排出，约10%以原形贮存于体内各组织.，40%左右在肝脏代谢，近年研究，骨髓也参与苯的代谢。肝微粒体上的细胞色素P450(CYP)至少有6种同工酶.其中2El和2B2与苯代谢有关。在CYP的作用下苯被氧化成环氧化苯，环氧化苯与它的重排产物和氧杂环庚三烯存在平衡，是苯代谢过程产生的有毒中间体。通过非酶性重排，环氧化苯可生成苯酚，在经羟化形成苯酚，再经羟化形成氢醌（HQ）或邻苯二酚（CAT）；环氧化苯在环氧化物水解酶（mEH）作用下也可生成为CAT。HQ与CAT进一步羟化则形成1.2.4-三羟基苯（1.2.4-BT）。在谷胱甘肽转移酶的催化下环氧化苯还可以与谷胱甘肽结合形成苯巯基尿酸（S-PMA），而通过羟化作用形成二氢二醇苯则进一步转化成反-反式粘糠酸，最后氧化成二氧化碳二被呼出。见图。环境中的空气苯浓度为0.1~10ppm时，苯接触着尿中苯代谢产物70%~85%为苯酚，HQ，t，t-MA与CAT分别占5%~10%，S-PMA含量最低，不超过1%。尿中苯的代谢物水平与空气中苯浓度存在相关性，因此尿酚、HQ，t，t-MA，及S-PMA均可作为苯的接触标志，其中S-PMA在体内的本底值很低，且具有较好的特异性和半衰期，被认为是低浓度苯接触时的最佳生物标志，但吸烟可影响其测定值。（2）毒作用机制：苯属于中等毒性。急性毒作用主要对中枢神经系统，以麻醉作用为主。小鼠吸入苯蒸气的LC50为31.7g/m3/8h，经皮LC50为26.5g/kg，腹腔LC50为10.11g/kg;大鼠吸入苯蒸气为LC50为51g/m3/4h，经口LC50为3.8g/kg。急性中毒动物，初期表现为中枢神经刺激兴奋症状，随后进入麻醉状态，最后因呼吸中枢麻痹或者心肌衰竭而死亡。高浓度苯蒸气对眼和呼吸道黏膜和皮肤有刺激作用，空气中苯浓度达2%时，人吸入后在5~10分钟内致死。此外，成人摄入约15ML苯还可引起虚脱、支气管炎及肺炎。目前认为苯的血液毒性和遗传毒性主要是由于其代谢产物被转运到骨髓或其它器官，可能表现为骨髓毒性和致白血病作用。迄今.苯的毒作用机制仍未完全阐明，目前认为主要涉及：①干扰细胞因子对骨髓造血干细胞的生长和分化的调节作用。骨髓基质是造血的微环境，在调节正常造血功能起关键作用。苯代谢物以骨髓为靶部位，降低造血负调控因子肿瘤坏死因子（TNF-a）②氢醌与纺锤体纤维蛋白共价结合，抑制细胞增殖。③DNA损伤，其机制有二，一是苯的活性代谢物与DNA共价结合形成加合物；二是代谢产物氧化产生的活性氧对DNA造成氧化性损伤。通过上述两种机制诱发变变或染色体的损伤.引起再生障碍性贫血或骨髓增生不良，最终导致急性髓性白血病。④癌基因的激活。肿瘤的发牛往往并非单一癌基因的激活.通常是两种或两种以上癌基因突变的协同作用。苯致急性髓卡空白血病可能与ras，r.fos，c-myC'等癌基因的激活有关。此外.慢性接触苯的健康危害程度还与个体的遗传易感性如毒物代谢酶基因多态、DNA修复基因多态等有关。【临床表现】（1）急性性毒急性中毒是由于短时间吸入大量苯蒸气引起。主要表现为中枢神经系统的麻醉作用。轻者出现兴奋、欣快感、步态不稳.以及头晕、头痛、恶吐、轻度意识模糊等。重者神志模糊加重.由浅昏迷进入深昏迷状态或出现抽搐。严重者导致呼吸，.心跳停止。实验室检查可发现尿酚和血苯增高。（2）慢性中毒长期接触低浓度苯可引起慢性中毒，其主要临床表现如下:1)神经系统：多数患者表现为头痛、头昏、失眠、记忆力减退等类神经症，有的伴有自主神经系统功能紊乱.如心动过速或过缓，皮肤划痕反应阳性.个别病例有肢端麻木和痛觉减退表现。2)造血系统：慢性苯中毒主要损害造血系统。有近5%的轻度中毒者无自觉症状，但血象检查发现异常。重度中毒者常因感染而发热，齿龈、鼻腔、粘膜与皮下常见出血，眼底检查可见视网膜出血。最早和最常见的血象异常表现是持续性白细胞计数减少，主要是中性粒细胞减少，白细胞分类中淋巴细胞相对值可增加到40%左右。血液涂片可见白细胞有较多的毒性颗粒、空泡、破碎细胞等。电镜检查可见血小板形态异常。中度中毒者可见红细胞计数偏低或减少。重度中毒者红细胞计数、血虹蛋白、白细胞(主要是中性粒细胞)、血小板、网织细胞都明显减少，淋巴细胞百分比相对增高。严重中毒者骨髓造血系统明显受损，甚至出现再生障碍性贫血，骨髓异常增生综合征（MDS），少数可转化为白血病。慢性苯中毒的骨髓象主要表现为:①不同程度的生成降低，前期细胞明显减少，轻者限于粒细胞系列，较重者涉及巨核细胞，重者三个系列都减低，骨髓有核细胞计数明显减少，呈再生障碍性贫血表现:②形态异常，粒细胞见到毒性颗脏、空泡、核质疏松、核浆发育不平衡，巾性骨细胞分时过多、破碎细胞较多，巨核细胞减少或消失，成堆血小板减少；③分叶中性粒细胞由正常的10%增加到20%---30%，结合外周血被中性粒细胞减少，表明骨的择放功能障碍。此外.约有15%的中毒患者，一次骨髓检查呈是不同程度的局灶性增生活跃。苯可引起各种类型的白血病，苯与急性髓性白血病密切相关。国际癌症研究中心ClARC)巳确认苯为人类致癌物。3)其它：经常接触苯，皮肤可脱脂，变干燥、脱屑以至皲裂，有的出现过敏性湿疹、脱脂性皮炎。苯还可损害生殖系统，苯接触女工月经血量增多、经期延长，自然流产胎儿畸形率增高；苯对免疫系统也有影响，接触苯工人