抗菌药物IIIII期临床药效评价试验指导原则

抗菌药物II、III期临床药效评价试验指导原则II期临床试验初步评价兽药对靶动物目标适应症的防治作用和安全线，确定合理的给药剂量方案。试验设计如下（一）试验动物1.品种：应与受试药物的拟推荐应用范围相一致，靶动物的种类、品系、体重和年龄相一致。不同靶动物和不同适应症应分别进行临床试验。2.来源：应从有试验动物资质证明的饲养单位购买，如果没有资质证明动物，应来源清楚，并经检疫合格后才能用于试验。如果没有实验动物并且试验条件能得到有效控制，也可使用自然感染的动物。3.每组动物数人工攻毒病例：小动物不能低于30只，中动物不能低于10头，大动物不能低于6头；自然感染病例：小动物不能低于50只，中动物不能低于30头，大动物不能低于15头；（二）试验材料1.受试药物及来源：受试药物应与拟上市的制剂完全一致、同一剂型，有完整的产品质量标准，有合乎规定格式的说明书。受试药物应来源于同一批号，由申报单位自行研制并在GMP验收合格的车间生产的样品，并提供产品检验合格报告。2.对照药物及来源：对照药物应当是已经在我国批准上市，与受试药物作用相似、适应症相同的药物。来源可以从市场购买或者由申报单位提供，并提供产品检验合格报告。3.菌（毒）种及实验室检查：应采用国家鉴定的菌（毒）种，如果采用自然病例分离的菌（毒）株，应详细记录其来源，并应经国家权威部门鉴定方可用于试验。对攻毒用菌（毒）株以及临床分离到的致病菌（毒）株，需要采集中进行MIC测定。如需要证明试验药物是否为耐酶抗菌药物或酶抑制剂，还应同时对所有分离菌（毒）株作产酶鉴定。必要时测定攻菌（毒）种或自然分离菌（毒）株对受试药物和对照药物的MBC。（三）试验分组临床试验的组数取决于抗菌药物的类型和疾病的特性，也取决于评价防治结果的方法和是否要进行有效剂量的筛选，但均应采用随机原则分组。具体要求如下：1.人工诱发感染试验：根据受试药物的药物动力学和体外抑菌试验结果初步确定给药剂量，至少设高、中、低三个剂量组；药物对照组（阳性对照组）的剂量应为临床推荐剂量；并设感染不给药对照组（阴性对照组）和不感染不给药对照组（健康对照组）。2.自然感染试验：条件不允许人工诱发感染试验时，可选择自然病例进行试验。根据受试药物的药物动力学和体外抑菌试验结果初步确定给药剂量，至少设高、中、低三个剂量组；药物对照组（阳性对照组）的剂量应为临床推荐剂量；并设感染不给药对照组（阴性对照组）。3.如果受试药物是复方制剂，药物对照组应根据组方中中各主要成分，分别设单方临床推荐剂量和对照组。（四）感染和病例的确诊1.人工诱发感染：在正式试验期进行预备试验，确定感染途径和感染量，感染量至少应为受试动物的最小致死量或80%以上感染动物出现明显的发病症状。2.自然感染病例：通过发病过程、临床症状、病理剖检、致病菌的分离和鉴定以及血清学诊断为试验所需致病菌感染的发病动物才能作为试验病理，各组试验的发病严重程度应基本一致。如果是预防试验，可用同一饲养单元的发病动物和未发病动物作为试验病例，但各组之间的发病动物数、未发病动物数和发病严重程度应基本一致。（五）给药方案根据药代动力学的研究结果和疾病的特点选择拟推荐的给药途径和给药方案，包括开始给药时间、给药剂量、时间间隔和持续时间等，1.治疗试验：一般要求在感染后出现典型临床症状才开始给药，自然感染病理在病因确诊后开始给药。2.预防试验：一般可在感染前或感染时同时开始给药，自然病例在试验开始后就可开始给药。（六）观察时间和指标1.观察时间：预防和治疗试验在停止给药后继续观察不得少于14天。2.观察临床症状：应详细观察和记录试验开始后、给药前、给药后、停药后各组动物的一般临床症状和特殊症状的表现及症状的发生、发展、转归和消失情况，并尽量用定量指标（如症状记分、体温、症状出现百分率等）来评估。3.计算发病率、死亡率、有效率、治愈率和保护率：试验开始后详细观察和记录各组动物开始发病时间、发病数、死亡数、死亡时间以及用药后症状好转动物数和症状消失动物数，并计算各组动物的发病率、死亡率、有效率、治愈率和保护率。其计算公式如下：发病率=发病动物数/试验动物数死亡率=死亡动物数/试验动物数治愈率=症状消失动物数/发病动物数有效率=症状好转动物数/发病动物数保护率=未发病的动物数/试验动物数4.病理剖检：对全部死亡的动物应进行病理剖检，并进行病变记分，必要时取相关组织进行病理学检查；对没有死亡动物的试验，在试验结束时各组可取部分或全部存活动物进行剖检、记分和组织病理学检查。病理剖检结果应附有照片。5.致病菌分离培养：在人工诱发感染试验后，在自然感染病例给药前、后，各组分别抽取部分动物（一般不能低于5头），每天取其排泄物、分泌物或体液进行致病菌分离鉴定，连续进行不得少于5天；必要时对死亡动物和剖检动物取其血液或其他组织进行致病菌分离鉴定，以确诊致病原因和死亡原因。6.生理生化指标测定：必要时各组取部分动物的血液、尿液或分泌物进行血常规、尿常规、肝功能和肾功能等生理生化指标的测定，特殊病例应进行特殊指标的检测。一般防治试验不进行此项检查。7.增重和饲料转化情况：在试验开始和试验结束应分别称各组动物的体重，并机率饲料消耗，计算各组的增重和饲料转化情况。（七）结果判断1.试验的可靠性：在整个试验中，药物对照组必须有效，否则试验需重做。2．治疗试验：可用死亡率、治愈率、有效率、无效率和/或生产性能进行判断，并与各对照组进行比较及统计学分析。3.预防试验：可用保护率、发病率、死亡率、症状和病变记分、病程长短、生产性能进行判断，并与各对照组进行比照及统计分析。4.结论：确定受试药物对本适应症的有效剂量和推荐剂量；并提出临床应用该药物的注意事项、不良反应以及药物的相互作用等。III期临床试验本试验目的是进一步验证兽药对靶动物目标适应症的防治作用和安全性。具体试验设计内容如下：（一）试验动物1.品种：应与实验临床试验所选择的品种相一致，包括靶动物的种类、品系、体重和年龄相一致。不同靶动物和不同适应症应分别进行田间试验。2.来源：田间试验应在动物来源清楚，饲养规范、实验条件能得到有效控制的饲养场进行。3.试验动物数：田间试验用自然感染的动物进行试验，每组动物数：大动物不能低于30头，中动物不能低于60头，小动物不能低于100只，禽不能低于200只。（二）试验材料1.受试药物及来源：受试药物应是同一批号。且与上市产品完全已知的产品，并有合乎规定的说明书，是由申报单位自行研制并在GMP验收合格车间生产的样品，并提供农业部认可的检验机构出具的合格检验报告。2.对照药物及来源：对照药物应是已经在我国上市及受试药物属同一类或适应症相同的药物，来源可从市场购买或由申报单位提供，并提供农业部认可的检验机构出具的合格检验报告。（三）试验分组田间试验的组数取决于抗菌药物的类型和疾病的特性，亦可根据实验临床的结果来确定；具体要求如下：一般要求设一个受试药物组和一个药物对照组；如果推荐剂量是一个范围的试验,选择中间试剂量为受试药物组，必要时选择推荐剂量的上限和下限各设1个剂量组。在可能的情况下，也可设阴性对照组，队伍数量可根据具体情况设定。（四）病例的确诊田间试验一般选择自然感染病例，通过发病过程、临床症状、病理剖检、致病菌的分离和鉴定以及血清学诊断确诊为试验所需致病菌感染的发病动物才能作为试验病例，各组试验病例的发病严重程度应基本一致。如果是预防试验，可用同一饲养单元内的发病动物和未发病动物作为试验病例，但各组之间的发病动物数、未发病动物数和发病严重程度应基本一致。（五）给药方案根据II期临床试验的推荐的给药途径和给药方案进行，包括开始给药时间、给药剂量、时间间隔和持续时间等。（六）观察时间和指标1.观察时间：预防和治疗试验在停止给药后继续观察不得少于7天2.观察临床症状：应详细观察和记录试验开始后、给药前、给药后和停药后各组动物的一般临床症状和特殊症状噁表现以及症状的发生、发展、转归和消失情况，并尽量用定量指标（如症状记分、体温、症状出现百分率等）来评估。3.计算发病率、死亡率、有效率、治愈率和保护率：试验开始后详细观察和记录各组动物开始发病时间、发病数、死亡数、死亡时间以及用药后症状好转动物数和症状消失动物数，并计算各组动物的发病率、死亡率、有效率、治愈率和保护率。其计算公式如下：发病率=发病动物数/试验动物数死亡率=死亡动物数/试验动物数治愈率=症状消失动物数/发病动物数有效率=症状好转动物数/发病动物数保护率=未发病动物数/试验动物数4.病理剖检：对全部死亡的动物应进行病理剖检，必要时取相关组织进行组织病理学检查。必要时在试验结束时各组可取部分存活动物进行剖检、记分和组织病理学检查。病理剖检结果应附有照片。5.增重和饲料转化情况：在试验开始和试验结束应分别称各组动物的体重，并记录饲料消耗，计算各组的增重和饲料转化情况。（七）结果判断1.试验的可靠性：在整个试验中，药物对照组必须有效，否则试验需重做。2.治疗试验：可用死亡率、治愈率、有效率、无效率和/或生产性能进行判断，并与药物对照组进行比较及统计分析。3.预防试验：可用保护率、发病率、死亡率、病程长短、生产性能等进行判断，并与药物对照组进行比较及统计分析。4.结论：确认受试药物对本适应症的推荐剂量；并提出临床应用该药物的注意事项、不良反应以及药物的相互作用等。