扑炎痛的制备

扑炎痛的制备【药物概述】1.药品名称扑炎痛,贝诺酯,百乐来，苯乐来，对乙酰氨基酚乙酰水杨酸酯2.英文名Benorilate,Benasprate,BENORAL,BENORTAN,Win-114503.药物作用本品为白色，无臭，无味稳定结晶性化合物，几乎不溶于水。为非甾体类抗炎、抗风湿、解热镇痛药，不良反应小，易于耐受。口服后在胃肠道不被水解，在肠内吸收并迅速在血中达有效浓度，在肝中代谢半衰期约1小时。4.适应症主用于类风湿性关节炎、急慢性风湿性关节炎、风湿痛、感冒发烧、头痛、神经痛及术后疼痛等。5.用量用法类风湿、风湿性关节炎：口服每次４ｇ，每日早晚各１次；或每次２ｇ，１日３～４次。一般解热、镇痛：每次０．５～１．５ｇ，１日３～４次。儿童：３月～１岁，每千克体重２５ｍｇ，１日４次；１～２岁每次２５０ｍｇ，１日４次；３～５岁，每次５００ｍｇ，１日３次；６～１２岁，每次５００ｍｇ，１日４次。幼年类风湿性关节炎，每次１ｇ，１日３～４次。6.注重事项可引起呕吐、灼心、便秘、嗜睡及头晕等。用量过大可致耳鸣、耳聋。肝、肾功能不全病人和乙酰水杨酸过敏者禁用。不满3个月的婴儿忌用。7.药品规格片剂：每片0.2g;０．５ｇ。【目的要求】1.通过乙酰水杨酰氯的制备，了解氯化试剂的选择及操作中的2.通过本实验了解拼合原理在化学结构修饰方面的应用。3.通过本实验了解Schotten-Baumann酯化反应原理。COOHOH(CH3CO)2OCOOHOCOCH3NH2OH(CH3CO)2OHAcNHCOCH3OHNaOHNHCOCH3ONa【实验原理】扑炎痛为一种新型解热镇痛抗炎药，是由阿司匹林和扑热息痛经拼合原理制成，它既保留了原药的解热镇痛功能，又减小了原药的毒副作用，并有协同作用。适用于急、慢性风湿性关节炎，风湿痛，感冒发烧，头痛及神经痛等。扑炎痛化学名为2-乙酰氧基苯甲酸-乙酰胺基苯酯，化学结构式为：扑炎痛为白色结晶性粉末，无臭无味。mp.174~178℃，不溶于水，微溶于乙醇，溶于氯仿、丙酮。合成路线如下：80-85℃吡啶【试剂】药品：阿司匹林对乙酰氨基酚试剂：氯化亚砜无水丙酮氢氧化钠溶液95%乙醇活性碳仪器：铁架台圆底烧瓶球形冷凝器干燥管导气管电热套搅拌器温度器球形冷凝器布氏漏斗抽滤瓶烧杯【实验方法】COOHOCOCH3SOCl2COClOCOCH3NaONHCOCH3COOOCOCH3NHCOCH3（一）乙酰水杨酰氯的制备在干燥的100mL圆底烧瓶中，依次加入吡啶2滴，阿司匹林10g，氯化亚砜5.5mL，迅速按上球形冷凝器（顶端附有氯化钙，干燥管连有导气管，导气管另一端通到水池下水口）。置油浴上慢慢加热至70℃（约10~15min），维持油浴温度在70±2℃反应70min，冷却，加入无水丙酮10mL，将反应液倾入干燥的100mL滴液漏斗中，混匀，密闭备用。（二）扑炎痛的制备在装有搅拌棒及温度计的250mL三颈瓶中，加入扑热息痛10g，水50mL。冰水浴冷至10℃左右，在搅拌下滴加氢氧化钠溶液（氢氧化钠3.6g加20mL水配成，用滴管滴加）。滴加完毕，在8~12℃之间，在强烈搅拌下，慢慢滴加上次实验制得的乙酰水杨酰氯丙酮溶液（在20min左右滴完）。滴加完毕，调至pH≥10，控制温度在8~12℃之间继续搅拌反应60min，抽滤，水洗至中性，得粗品，计算收率。。（三）精制取粗品5g置于装有球形冷凝器的100mL圆底瓶中，加入10倍量（w/v）95%乙醇，在水浴上加热溶解。稍冷，加活性碳脱色（活性碳用量视粗品颜色而定），加热回流30min，趁热抽滤（布氏漏斗、抽滤瓶应预热）。将滤液趁热转移至烧杯中，自然冷却，待结晶完全析出后，抽滤，压干；用少量乙醇洗涤两次（母液回收），压干，干燥，测熔点，计算收率。（四）结构确证布氏漏斗1.红外吸收光谱法、标准物TLC对照法。2.核磁共振光谱法。、操作步骤与实验方法：（一）扑热息痛的制备：油浴减压蒸去100ml干燥的园底瓶中——→改成蒸馏装置———回流4hHac搅拌—→残留物倒入等量冰水中——→析晶——→抽滤，洗至中性——→粗品冰水冷却抽干。按0.1g:1-1.5m:l比活性炭脱色精制：粗品——————→溶解———→至沸——→趁热抽滤——→冷却析晶以热水溶解△少量水——→抽滤洗涤120℃干燥20min——→称重、测m.p、计算收率。NH2OH12.5g(CH3CO)2O15.5gHAc22g（二）乙酰水杨酸的制备搅拌搅拌加至250ml锥形瓶中——→保持瓶内温度60℃——水浴△浓维持20min—→稍冷冰水冷却冰水洗涤2次停止加热并继续振摇——→搅拌下倒入100ml冷水中——→抽滤————→100℃烘20min15min称重、测m.p、计算收率。极少量沸乙醇精制：粗品————→溶解后倒入2.5倍（体积）热水中——→透明溶液——→△放置，缓慢冷却析晶——→抽滤、烘干、称重、测m.p、计算收率。（三）扑炎痛的制备100ml维持→三口瓶—→约50min升至75℃——→(干燥)搅拌70-75℃（装有温度计及上端附有干燥管的气体吸收装置的冷凝管）减压蒸出过量的SOCl2搅拌至无气体逸出（约2-3h）——————→加入60ml无水丙酮，密封备用。（乙酰水杨酰氯）COOHOH(CH3CO)2O12.2g8gH2SO43.2ml1dN10ml9gSOCl2COOHOCOCH3扑热息痛8.6g冰水冷却缓缓加入——→100ml三口瓶中——→NaOH液18ml—水50ml(装有搅拌、恒压滴液漏斗及温度计)保持10-15℃（3.3gNaOH加至18ml）冰水冷却—→至8-12℃调PH至9-10缓缓加入上述乙酰水杨酰氯的无水丙酮液———→搅拌1.5-2h—→抽滤，以水（20min内滴毕）20-25℃（保持PH=8-10）洗至中性—→烘干，得粗品。以（195%乙醇精制，称重、测m.p、计算收率【其它合成路线和方法改进】传统酰氯过程中采用吡啶为催化剂，但这种催化剂具有强烈的刺激性，并且虽然吡啶可与酰化试剂形成络合物而增加酰化活化性，但本实验采用无水操作以防水解时，其酰化活性明显下降。本实验采用二甲基甲酰胺DMF（A组）和吡啶（B组）作催化剂，分别对相应得到的粗品精制，通过测定及红外吸收光谱，证明为同物质，而t检验的结果证明催化剂DMF的产量较高。方法：这方法跟吡啶为催化剂一样，只是将加入吡啶改为加入二甲基甲酰胺DMF,其它步骤都不变。这种方法提高了产率。【注释】1.二氯亚砜是由羧酸制备酰氯最常用的氯化试剂，不仅价格便宜而且沸点低，生成的副产物均为挥发性气体，故所得酰氯产品易于纯化。二氯亚砜遇水可分解为二氧化硫和氯化氢，因此所用仪器均需干燥；加热时不能用水浴。反应用阿司匹林需在60℃干燥4h。吡啶作为催化剂，用量不宜过多，否则影响产品的质量。制得的酰氯不应久置。2.扑炎痛制备采用Schotten-Baumann方法酯化，即乙酰水杨酰氯与对乙酰氨基酚钠缩合酯化。由于扑热息痛酚羟基与苯环共轭，加之苯环上又有吸电子的乙酰胺基，因此酚羟基上电子云密度较低，亲核反应性较弱；成盐后酚羟基氧原子电子云密度增高，有利于亲核反应；此外，酚钠成酯，还可避免生成氯化氢，使生成的酯键水解。【思考题】1.乙酰水杨酰氯的制备，操作上应注意哪些事项？2.扑炎痛的制备，为什么采用先制备对乙酰胺基酚钠，再与乙酰水杨酰氯进行酯化，而不直接酯化？3.通过本实验说明酯化反应在结构修饰上的意义。【参考文献】[1]刘怃梅，药物化学[M].北京：中国医药科技出版社，2003:376-378[2]郑时龙，何菱，麦妙，等.贝诺酯的相转移催化剂合成[J].中国现代应用药学，1997,149（5）：29~30[3]王文静，吕玮，卢泽.贝诺酯的合成[J].河南大学学报（医学版），2006,25（1）：7~42[4]张明玉，张培兴.水杨酸衍生物-贝诺酯的合成.中国药学杂志，1989,24（9）：544..