OATP转运中的遗传变异对药物处置和反应的影响

OATP转运中的遗传变异对药物处置和反应的影响总结：在过去十年中对药物代谢酶的遗传变异和转运蛋白如何促进药物反应观察到的变化的理解有着显著的进步。药物转运中，有机阴离子转运多肽（OATP）类转运体已被证明对各种临床上重要的药物，特别是在器官如肠和肝脏中的细胞摄取处置特别重要；我们现在知道OATP活性改变可形成疗效的减少和药物相关毒性的风险增加。OATP1B1和OATP1B3被广泛认为是从门脉血管调节药物的肝细胞摄取从而调节全身暴露和肝基板药物提取的家族的肝脏特异性成员。另一方面，OATP2B1及OATP1A2表达在肠肠细胞的顶膜，虽然影响其药物底物的吸收。因此，这些OATP转运蛋白的遗传变异对药物的吸收，分布和排泄，以及在药物疗效和毒性方面的药效学反应有临床相关功能的后果。本文提出现有的关于OATP1B1，OATP1B3，OATP2B1和OATP1A2遗传变异在药物反应，疗效和最佳治疗期方面相关的证据。介绍药品不良反应（ADR），定义为使用处方药相关的消极和不良后果，并认为影响2-6％的住院患者1,2。药物不良反应的主要原因与患者间的药物反应差异有关，导致不可预知的药物处置和药理作用，从而阻碍了最佳药物治疗的交付和给药方案3,4。对药物反应的个体差异可能来自多种因素，包括环境，遗传，合并症，以及药物处置（吸收，分布，代谢和排泄）的决定因素。个性化医疗和药物基因组学代表了设法了解个体差异的分子因素对药物反应，并在选择适当的药物治疗和剂量下利用个人的基因构成与临床变量相结合的重要领域。在认识到药物遗传学的重要性，美国食品药品管理局已经成立超过100种药物的遗传信息药物标签6。在过去的十年中，多个单核苷酸多态性（SNP）已确定在细胞色素P450同功酶（细胞色素有）显示，预测药物处置和临床反应7。虽然大部分焦点都在CYP酶，越来越多的在各种组织细胞膜表达的药物转运蛋白确定了各种外源性化学物质的处置和排泄8。转运蛋白可分为两大类，将底物泵出细胞的外排转运蛋白，同时吸收转运蛋白利于底物流入细胞（图1）。有几个摄取转运蛋白的家族负责一个大范围的药物从血液穿过质膜的细胞摄取9。特别是，有机阴离子转运多肽家族，表达于器官如肠，肝和肾具有药物吸收，消除和组织分布的程度重要的临床意义9。有新的证据与OATP转运功能和药物疗效和安全性的变化有关系10。此外，在SLCO基因编码的OATP功能性遗传变异可能有助于药物处置和反应的变异11。因此，更好地了解单核苷酸多态性在OATP的影响将是提供最佳的药物治疗必不可少的。目前综述OATP的SNP，具体是OATP1B1，OATP1B3，OATP2B1和OATP1A2，对配置和其药物底物的反应的效果。OATP目前，人类OATP家族由11名成员组成和编码这些转运蛋白的基因被列为SLCO12。OATP1B1，OATP1B3和OATP2B1表达在肝细胞基底膜，并负责协助来自门静脉循环的底物的肝细胞摄取。而OATP1B1和OATP1B3是在肝脏中完全表达，OATP2B1似乎表达更普遍，包括肠细胞的刷状缘膜，有利于它的底物的吸收15。反之，虽然OATP1A2是第一个在肝中被识别的OATP，它的表达主要是在血脑屏障的水平，并在较小程度肠上。16OATP表明广泛的底物特异性用于输送各种内源性物质，包括胆汁酸，激素结合物，以及胆红素，和药物基质，如利福平，他汀类药物，非索非那定和甲氨蝶呤1718。OATP1B1在正弦膜表达的肝特异性OATP1B1负责他汀类药物的肝摄取，某些抗糖尿病药，以及许多化学治疗剂1719。底物的详细列表可以在表1中找到。值得注意的，OATP1B1一直是最广泛的研究的OATP，可能与已知的SLCO1B1基因相关的功能多态性。果然，相当多的关注已经给了导致功能性后果如改变表达，定位和功能活动划分的SNP或单倍型。OATP1B1的遗传变异：体外数据：在2001年，我们的小组是第一个确定和功能性显示SLCO1B1多态性20。应该指出在2001年，这个转运蛋白被称为OATP-C，以及OATP2或SLC21A6。随后，转运领域采用一个标准化的命名系统，从那时起，这个转运被命名为OATP1B1。我们识别了欧洲裔美国人和非裔美国人的一共14个编码区的非同义SNP位点，此外现在被广泛引用的这三个非保守多态性包括c.388AG，c.455GA,c.721GA变异。我们基于单倍型分析创建了变体SLCO1B1等位基因的列表。17个等位基因被定义和指定为SLCO1B1*1（a,b,c）到SLCO1B1*14，其中SLCO1B1*1a表示野生型等位基因。在体外定义的变体的功能分析表明，几种变体赋予所用底物雌二醇-17β-葡糖苷酸，雌酮-3-硫酸酯，和利福平摄取的减少，表明这些变体的一个子集可以解释在药物处置的个体差异。有趣的是，与改变的运输功能有关的许多变种产生第五胞外环内或跨膜结构域改变的氨基酸。此外，我们发现，一些变异影响OATP1B1（*2，*3，*5，*9*6）的细胞膜表面表达。与膜表达降低一致，c.521CT单核苷酸多态性影响最大传输速度，而不是转运动力学的底物的亲和力2021。最近，Michalski等人分析了81人肝样品和定义SLCO1B1*18作为基因的天然存在的突变22。然而，这种变异的功能结果需要进一步评估。降胆固醇类的他汀类药物通过在肝的靶向HMG-CoA还原酶发挥其药理作用，因此，转运蛋白介导的对他汀类药物肝摄取的遗传变异的效果已被广泛地研究。与SLCO1B1*1a中的蛋白质相比，SLCO1B1*1c，*2，*3，*5，*6，*9，*12和*13等位基因都出现OATP1B1介导的对瑞舒伐他汀的摄取减少23。那些确定的变体，c.512TÇSNP也与阿托伐他汀21，西伐他汀21，普伐他汀21，以及抗高血脂药物依泽替米贝24的活性代谢物的降低的转运活性相关。超出降脂药物，这种变异也影响许多其它底物，包括伊立替康SN-3825的代谢物，利福平26，和阿曲生坦27的运输。体外另一种常用的研究变种是c.388AG（SLCO1B1*1b）的单核苷酸多态性，但其对OATP1B1转运的体外影响似乎是有争议的。而一些研究发现活性下降20,24,26，其他人发现活动增加或运输活动没有改变，这取决于在转运实验中所用的底物和表达系统28,29。更为重要的一个事实是c.521TC和c.388AGSNP可以是连锁不平衡，并导致4功能不同的单倍型。单倍型分类如下：c.388A/c.521T组合被指定为*1a：c.388G/c.521T组合被指定为*1b;c.388A/c.521C组合被指定为*5;和c.388G/c.521C组合被指定为*1528。有趣的是，SLCO1B1*15突变体对雌二醇-17β-D-葡萄糖醛酸苷在体外的转运活性与SLCO1B1*1a相比减少了超过70％29。同样，普伐他汀，阿托伐他汀，西伐他汀，瑞舒伐他汀，和SN-38的摄取被认为通过*15单倍型降低212325。另外，设在SLCO1B1的启动子区域的SNP，被认为与c.521TC和c.388AG处于连锁不平衡30。虽然这个SNP在启动子中发现，观察日本人口的肝脏样本中无表达差异31。与c.512TC和c.388AG变异体结合的含g.-11187GA启动子变异的单体型被指定为SLCO1B1*17。SLCO1B1SNP和单倍型的特征分别总结于表2和表3中。OATP1B1的遗传变异：体内数据：给出的证据支持OATP1B1对体外野生型底物的肝摄取的作用，若干组研究SLCO1B1的遗传变异对底物的药代动力学和反应在人体内的影响。也许最广泛研究的一类与OATP1B1相关的药物是他汀类药物。显著个体差异存在于血浆浓度普伐他汀尽管代谢其程度是小的32。鉴于普伐他汀是公认的OATP1B1的体外底物33，OATP1B1功能丧失被预测导致在肝细胞中有限的普伐他汀，从而导致血浆中更高的积累。Nishizato等人首先描述SLCO1B1基因型与普伐他汀药代动力学的关系34。携带SLCO1B1*15等位基因的个体与SLCO1B1*1a的个体相比有显著降低的清除率。因此，与SLCO1B1*1a携带者相比，SLCO1B1*15/*15个体的普伐他汀的血药浓度曲线下的面积（AUC）进增加了近两倍。这些发现在41名健康受试者被复制，据此，与SLCO1B1*1a的个体比较，含c.512TC杂合子的个体AUC高出106％30。此外，SLCO1B1*15和*17杂合子携带者导致增幅最高的AUC，分别为1.9和2.3倍30。在后来的研究中，Igel等人确认c.512TC对普伐他汀药代动力学的作用也可以在稳定状态下多次给药看到35。总的来说，这些人体数据无疑支持SLCO1B1c.512TÇ单核苷酸多态性改变普伐他汀性质的作用。研究结果显示，在SLCO1B1c.521TÇ单核苷酸多态性的存在下，阿托伐他汀和瑞舒伐他汀有相同的趋势，其中的AUC分别显著上升2.4和1.7倍3637。但是，亲脂性的辛伐他汀内酯的AUC没有观察到显著差异，但酸的形式高了3.2倍，这表明他汀类的亲水性决定SLCO1B1*5对他汀类药物的肝摄取的程度38。虽然SLCO1B1*5基因型对他汀类性质的影响符合分析c.388AG（*1b）SNP对普伐他汀的OATP1B1介导的转运的影响发生冲突的体外研究结果。携带SLCO1B1*1b的个体与野生型*1a携带者相比有较低的血浆浓度，提示普伐他汀进入肝脏增强3940。这是相对于体外基因型的除了施加普伐他汀相反的药代动力学的影响所观察到的活性比SLCO1B1*5降低。反之，罗苏伐他汀的SLCO1B1*1b的基因型对药代动力学的相反作用没有被观察到，这表明其作用可能是底物依赖性41。有趣的是，患有家族性高胆固醇血症有SLCO1B1G.-11187GA变异等位基因的两个孩子的普伐他汀AUC比野生型等位基因的儿童患者低70％42。两者合计，SLCO1B1基因型无疑会影响他汀类药物的配置，其中降低的肝细胞摄取导致等离子体曝光增强，反之亦然（图2）。更重要的是，这可能伴随着降脂功效的降低由于抑制HMG-辅酶A还原酶需要足够的肝浓度。正因为如此，SLCO1B1基因变异的临床意义已经他汀类药物治疗的情况下被最广泛的研究（表4）。肝脏胆固醇的合成在健康志愿者体内进行评估，通过血浆胆固醇和7-烯胆烷醇浓度的测量来管理多重给药40毫克的普伐他汀43。的确，AUC和最大浓度（Cmax）在变体载流子（SLCO1B1*15及*17）中与对照组相比高了2.3倍，相应降低脂质效果降低。同样，SLCO1B1*1b和*5基因型均与普伐他汀的抑制的HMG-CoA还原酶的能力有关44。相反，在对8名健康志愿者进行的一项前瞻性研究中发现，遵照3周内每天40mg普伐他汀，尽管有相当高的血浆暴露，但是SLCO1B1*5，*15或*17与降脂反应没有关联35。在日本患者群体的一小部分，相对于规定的辛伐他汀，阿托伐他汀，普伐他汀的野生型携带者，SLCO1B1*5基因型导致降低降脂功效45。然而，SLCO1B1基因型与他汀类药物疗效关系的临床意义仍然在一个大的患者人群中得到更好的表征。虽然他汀类药物一般耐受性良好，他汀类药物可能会导致意想不到的肌肉毒性，从轻度肌痛到威胁生命的横纹肌溶解症。它被认为是高剂量的他汀类药物和他汀的血浆暴露可能是他汀类药物相关的肌肉毒性风险的一个显著促进因素46。如前面所指出的，现有的证据表明，由于减少了肝细胞的摄取，尤其是SLCO1B1*5等位基因，几乎所有的他汀类药物的血浆暴露在携带执行功能丧失的SLCO1B1基因多态性个体增加。因此，这将是合理的SLCO1B1*5的SNP增加了携带该等位基因的患者发生他汀类药物肌病的风险。的确，最有说服力的数据日期来自最近的野生基因组关联研究（GWAS），85例肌病与90个80毫克高剂量辛伐他汀处方匹配的对照组比较，该鉴定SLCO1B1的变体与SLCO1B1*5等位基因完全连锁不平衡是辛伐他汀引起的肌病风险中的一个最重要的预测。在这项