第十八章 抗精神病药

教学要求1.掌握氯丙嗪的药理作用、作用机制、临床应用和不良反应。2.熟悉碳酸锂和米帕明的作用特点。3.了解其它抗精神病药物的作用特点及应用。精神失常是由多种原因引起的以精神情感活动障碍为特征的一类疾病。包括:精神分裂症、躁狂/抑郁症、焦虑症等.以往对精神失常的治疗采用电休克，胰岛素休克（低血糖）以及利血平（中枢抑制作用），家属及病人均不易接受。1952年法国开始应用氯丙嗪治疗。【药物分类】抗精神病药抗抑郁症药抗躁狂症药抗焦虑症药精神分裂症（schizophrenia）：以思维、情感、知觉、行为之间不协调，精神活动与现实分离为主要特征的最常见的一类精神病。第一节抗精神分裂药精神分裂症的表现思维障碍：特点是缺乏逻辑性和连贯性，主要表现为联想障碍和妄想。（1）联想障碍，表现为言语内容凌乱，结构松散，段落或语句间缺乏联系，严重者呈“词”的杂乱堆积，称为“思维破裂”。将两个不同的概念相结合，正在叙述一件事时会突然扯到另一件事上。不能体会问题的含义，更抓不住问题的本质，将两种外表相似而性质不同的东西视为同一事物。创造了一些离奇的新词（字）、符号、标记或动作来象征其它事件（语词新作）具体概念与抽象概念相互混淆（象征性思维）。还有思维中断、思维云集等。精神分裂症的表现（2）妄想：内容可有多种多样被迫害妄想被钟情妄想嫉妒妄想疑病妄想被洞悉感、被控制感精神分裂症的表现情感障碍：表现为情感反应与其思维内容的不协调，与当时环境的不协调。如“情感倒错”，“情感淡漠”，无故独自发笑、悲啼或在没有明显环境因素的情况下突然暴怒。有的病人可表现为病态的情感活动的高涨或低落，高涨时情绪愉快，忙乱不定，兴奋躁动；低落时沉默少动，不食不眠，甚至对外界刺激均无反应（木僵，或蜡样屈曲）。精神分裂症的表现知觉障碍：表现为幻觉，多见幻听。也有幻视、幻嗅和幻触等。行为障碍：常是思维障碍，情感障碍和知觉障碍的后果。较为特殊的是行为的内向性（完全沉浸在自已的内心世界，对周围的现实置之不理）。精神分裂症病人除非妄想幻觉极度严重，否则意识一般都是清楚的，如果病人检查时配合，其智能一般也查不出什么缺陷。精神分裂症I型II型阳性症状为主：幻觉、妄想、思维障碍、行为紊乱等阴性症状为主：思维贫乏、情感淡漠、意志缺乏等精神分裂症分型精神分裂症的病因学说脑内5-HT能系统功能的缺损GABA神经元的退变NA功能的不足脑内DA系统功能亢进兴奋性氨基酸系统功能低下脑内DA系统的通路多巴神经通路黒质—纹状体通路（锥体外系活动）中脑—边缘系统通路（情绪、精神活动）中脑—皮质通路（认知、思维、感觉、理解、推理）结节—漏斗通路（下丘脑-垂体）（内分泌）D1-RD2-RD2-RD2-RD2-RD2亚型中脑—边缘系统通路中脑—皮质通路下丘脑-垂体通路黒质—纹状体通路.抗精神病药的分类吩噻嗪类：二甲胺类：氯丙嗪哌嗪类：奋乃静氟奋乃静三氟拉嗪哌啶类：甲硫哒嗪硫杂蒽类：氯普噻吨（泰尔登）丁酰苯类：氟哌啶醇、氟哌利多苯甲酰胺类：舒必利新型：五氟利多利培酮氯氮平.氯丙嗪（chlorpromazine）冬眠灵【体内过程】1.口服（主要）吸收不规则，受食物、药物的影响；可肌注，亦可静注2.可入脑，脑内浓度可高于血浆浓度10倍；个体差异大，临床用药应个体化3.主要在肝脏P450代谢，其中7-羟氯丙嗪仍具有药理活性。4.经肾缓慢排泄，停药数周甚至数月尿中仍可检出。.１．中枢神经系统（1）镇静，安定作用：①正常人（安静，活动减少，注意力下降，感情淡漠，思维迟缓，嗜睡但易唤醒，醒后头脑清醒）。②大剂量不引起麻醉.③起效快.可产生耐受性．④镇静可能与其阻断脑干网状结构上行激活系统侧支部位的肾上腺素α受体有关。抑制电刺激边缘系统引起的觉醒反应，是引起安定、感情淡漠等作用的原因。【药理作用】阻断：DA受体，α受体，M受体等。作用广泛依靠让病人睡觉来治疗精神病？镇静作用危害：降低警觉性，损害认知功能，加重阴性症状只在必要时（兴奋、不合作、焦虑、自伤、攻击等)，才应用镇静作用强的药.①机理:竞争阻断中脑–皮质系统和中脑–边缘系统通路的D2受体②表现:精神病患者服用后可迅速控制兴奋躁动，继续用药消除幻觉、妄想、躁动及精神运动性兴奋，恢复理智，生活自理。③特点:起效慢.无耐受性,无根治作用.⑵抗精神病作用.①机理:小剂量抑制延髓第四脑室底部催吐化学感受区（CTZ）的D2受体。大剂量直接抑制呕吐中枢。②特点:镇吐作用强大，对妊娠、化学物质和疾病引起的呕吐均有效，但对晕动性呕吐（前庭刺激所致）及胃肠道刺激所致呕吐无效。⑶镇吐作用①机理:抑制体温调节中枢,使调节失灵.②特点:a.使机体体温随环境温度变化而升降，在低温环境中体温降低，在高温环境中体温升高.主要利用其降温作用b.抑制产热，增加散热→新陈代谢率↓→组织耗氧量↓．c.可以降低发热体温，也能略降正常体温③用途:高热,低温麻醉,人工冬眠.⑷对体温调节中枢的影响氯丙嗪(冬眠灵)，异丙嗪(非那根)，普鲁卡因氯丙嗪(冬眠灵)，哌替啶(度冷丁)，异丙嗪两种冬眠合剂的配方举例：.（5）增强中枢抑制药物的作用氯丙嗪可以增强镇静催眠药、麻醉药、镇痛药的作用。同用应减少相应药物的用量。2．对自主神经系统的影响⑴血压下降:①阻断α受体,使血管扩张：反转肾上腺素的升压作用②抑制血管运动中枢③直接扩张血管⑵阻断M受体（阿托品样作用）:较弱.其表现有口干、便秘、尿潴留、视力模糊等。3.内分泌系统阻断结节-漏斗处D2受体,影响内分泌.如乳房肿大,泌乳,排卵延迟.抑制生长激素、促皮质激素、促性腺激素。与不良反应相关！【临床应用】治疗精神病1.能迅速控制兴奋躁动，继续用药，可逐渐消除幻觉、妄想、躁狂及精神运动性兴奋等症状，恢复理智，生活自理。2.对精神分裂症主要用于Ⅰ型，对Ⅱ型疗效差甚至加重病情3.抗幻觉及抗妄想作用一般需用药6周至6个月才能充分显效，无耐受性4.不能根治，需长期用药甚至终生治疗治疗狂躁症治疗神经官能症对焦虑、紧张、不安、失眠有效（小剂量）治疗呕吐1.多种药物（强心苷、吗啡、四环素等）及各种疾病（尿毒症、恶性肿瘤）引起的呕吐2.对晕动症（晕车、船）所致的呕吐无效3.可用于顽固性呃逆低温麻醉及人工冬眠目的：配合物理降温措施，使体温降至正常范围以下（34°C，甚至更低），处于“冬眠状态”。此时：机体对各种强烈的病理性刺激的反应性↓，对缺氧的耐受性↑；扩张病理状态下异常收缩的小动脉，改善微循环，使机体处于保护性抑制状态。低温麻醉：麻醉时，配以物理降温，使患者体温降到34°C或更低。用以提高阻断血流的时间，以利于进行心脏或大血管的直视手术。人工冬眠：常与哌替啶、异丙嗪（为组胺H1受体拮抗剂，亦有明显的中枢安定作用）组成“冬眠合剂”，用于创伤性休克、感染性休克、高热惊厥、中暑、破伤风、严重烧伤等的辅助治疗。以使病人渡过危险的缺氧、缺能阶段，为其它有效的治疗措施争得时间。.【不良反应】安全范围大，但长期大量应用，不良反应较多。1．一般反应：中枢抑制：常见嗜睡、困倦、无力等；阿托品样作用：视力模糊、心动过速、口干、便秘α受体阻断症状：鼻塞、体位性低血压等。刺激性较强：不皮下注射，静脉注射可引起血栓性静脉炎。◆药源性帕金森综合征◆静坐不能◆急性肌张力障碍：2.锥体外系反应用药数周至数月发生。动作迟缓、肌张力增高、面容呆板（面具脸）、肌肉震颤和流涎等。烦躁不安，反复徘徊；一般1月或第1次用药后产生。面、颈、唇及舌肌痉挛多见，表现口眼歪斜、斜颈、伸舌、张口和言语障碍等症状。阻断黑质-纹状体通路D2样受体，纹状体DA功能减弱而ACh功能增强所致，减量或停药可减轻或消除。治疗？？？中枢性抗胆碱药苯海索长期（1年）和大量服药所致表现：停药后长期不消失口、舌、腮三联症不自主的有节律的刻板式运动如吸吮、鼓腮、舔舌等以及捻丸动作广泛性舞蹈样徐动症机制：受体向上调节，使黑质纹状体DA功能相对增强。措施：应用中枢性抗胆碱药治疗可使之加重。若早期发现，及时停药，可以恢复。◆迟发性运动障碍体位性低血压：发生率4%。注射后静卧。可用NA或间羟胺治疗。禁用肾上腺素。心动过速和心电图异常（ST–T改变和Q–T延长）。3.心血管系统4.过敏反应用药后出现斑丘疹、多形性红斑或荨麻疹，停药后可消失。光过敏、皮肤色素沉着等。5．内分泌紊乱泌乳、乳房肿大、闭经及月经失调、生长发育迟缓。.[中毒及解救]剂量过大，可致昏睡、血压下降以至休克死亡原因：严重的低血压对症处理：升温（保温）；升血压！！升压药可用NA或间羟胺【禁忌证】癫痫,昏迷,严重肝功能不全者.本品可降低惊厥阈，且无抗癫痫抗惊厥作用。常用的传统抗精神病药代表药治疗特点剂量(mg/天)用法(片/天)锥外反应其它不良反应氯丙嗪阳性症状300-60012-24中度过度镇静,心肝损害,口干,便秘奋乃静同上20-5010-25中度同上较轻甲硫达嗪紧张焦虑300-60012-24轻度心血管损害三氟拉嗪阴性症状为主20-604-12重度较轻五氟利多阳性症状，唯一的口服长效药20-80/周1-4/周重度较轻氟哌啶醇兴奋躁动8-204-10重度较轻舒必利情感症状为主600-12006-12重度较轻泰尔登抑郁焦虑200-5008-20轻度镇静高抗素阳性症状20-602-6重度较轻复康素阴性症状20-404-8重度较轻常用的新型抗精神病药氯氮平优点对阳性、阴性症状都有效镇静作用最强——控制兴奋锥外反应轻对难治性病例有效，经济缺点嗜睡心肝损害流涎诱发癫痫粒细胞缺乏糖尿病服用不便，每天8-24片利培酮（苯并异噁唑衍生物，新一代抗精神病药）作用特点与5-HT2受体和D2受体有很高的亲和力，可改善精神分裂症的阳性症状。锥体外系反应轻。可与1、H1受体结合。应用急性和慢性精神分裂症以及其它各种精神病性状态，也可减轻与精神分裂症有关的情感症状如抑郁、焦虑等。抗精神病药合理使用合理剂量：个体化方案、中等剂量从小剂量逐渐加大合理疗程：治疗量8周以上、维持量长期单一用药：尽量单一用药慎重换药：不能突然停药或换药定期复查.躁狂抑郁症又称情感性精神障碍性疾病（affectivedisorders)是一种情感活动发生障碍的精神失常。基本症状：情感活动呈现病态的过分高涨或过分低落．单相型：两者之一单次或反复发作，即表现为躁狂症或抑郁症双相型：两者交替发作，即为躁狂抑郁症第二节抗躁狂抑郁症药病态的情绪高涨，一种持久而强烈的喜悦和兴奋。自我感觉良好，联想加速口若悬河，异常健谈，往往一个话题末完，即跳到另一话题（病人认为“变聪明了”，并生动描写为“舌头和思想在赛跑）。自觉精力充沛，天不亮就起床，极为忙碌，对人热情，好管闲事，做事主动，但不能善始善终而一事无成。自我评价过高，可能奔走于亲友同事之间，也可能走访报社或上级机关，提出一些未经深思熟虑的建议。严重的行为陷于紊乱，甚至毁物伤人。通常不存在幻觉和妄想。躁狂症的表现情感忧郁、低落是基本特征。病人有自责自罪、动作迟缓，满面愁容，悲观失望，对外界事物漠不关心，甚至消极厌世，大有生不如死，度日如年之感。病人的罪恶感，使其把过去的小缺点或错误无限夸大成不可宽恕的大罪，因此不吃不喝；言语和动作的抑制可能达到接近木僵的程度。自杀企图和自杀行为是最危险的症状。如消极病人无故突然变得开朗，必须想到伪装的可能，往往是即将发生自杀行为的预兆。抑郁症的表现.躁狂抑郁症病因的共同基础是5—HT缺乏。在此基础上：抑郁症是由于脑内去甲肾上腺素能突触部位的儿茶酚胺(主要是NA)相对缺乏；躁狂症是儿茶酚胺相对过剩。【情感性精神障碍发病机制】.抗精神病药：氯丙嗪等抗癫痫药：卡马西平、丙戊酸钠碳酸锂（Lithiumcarbonate）一．抗躁狂药.【药理作用及临床应用】１．治疗躁狂症的首选药２．治疗量时对正常人精神活动几无影响.３．对精神分裂症的躁狂症状亦有较好疗效.碳酸锂（lithiumcarbonate）.1.抑制神经末梢NA和DA释放2.促进NA再摄取、转化、灭活,从而使突触间隙中NA浓度降低.3.抑制磷脂酶C及肌醇磷脂