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第十九章Antiarrhythmicdrug一概述心律失常是临床常见病，是心动频率和节律改变，发生心动过缓、过速或心律不齐。心律失常缓慢型快速型窦性过缓传导阻滞房性心动过快室性心动过快阿托品异丙肾上腺素早搏过速颤动2.治疗措施：药物治疗、物理治疗（如体外压力感受器刺激，或安装器械如起搏器）、手术、介入治疗(如射频消融）等。3.结果：药物治疗只能改善，亦可引起心律失常；现代应用射频消融对某些类型心律失常可达到根治作用。心肌细胞工作细胞自律细胞二.心律失常的机制正常心肌细胞膜电位1.心肌细胞的膜电位:正常心肌细胞膜电位1.心肌细胞RP:心肌细胞在静息期，细胞膜的两侧呈内负外正极化状态，所测的电位差为静息膜电位。正常心肌细胞膜电位2.心肌细胞的AP:动作电位形成（actionpotential,AP)可分为5个时相：0相、1相、2相、3相、4相。0相至3相的时程称为动作电位时程（actionpotentialduration,APD);4相为静息期。0期为去极过程，1、2、3期为复极过程。0期－快Na＋通道被激活：大量Na＋内流0期上升最大速度(Vmax)表示兴奋传导速度。1期－(复极早期)短暂K＋外流，Cl-内流。2期－(平台期)Ca2+和少量Na＋缓慢内流；少量K＋外流，Cl-内流3期－(复极末期)K＋外流增多。工作细胞：-90mv的极化状态4期－(静息期)自律细胞：自发舒张期缓慢除极，达到阈电位时，引起再一次兴奋正常心肌细胞膜电位心室肌和窦房结的动作电位正常心肌细胞膜电位膜反应性膜反应性(membraneresponsiveness)是心肌细胞在不同电位水平受到刺激后所表现的去极反应。膜反应性是决定传导速度的重要因素(图19-2)。膜电位与传导速度的关系膜电位0相上升速度动作电位振幅传导速度高快大快低慢小慢有效不应期心肌去极后，必需复极到-60mV，受到刺激能发生传播性兴奋，自去极到引起传播性兴奋，此段时间间隔称有效不应期(effectiverefractoryperiod,ERP)抗心律失常药可延长或相对延长有效不应期，使冲动落入有效不应期。心律失常的机制心律失常发生机制连续折返（心动过速）冲动形成异常冲动传导异常正常自律机制改变异常自律机制形成单纯传导障碍（减慢、阻滞）折返激动并行心律自律细胞4期除极速度RP－阈电位非自律细胞（RP-60mV）单次折返（早搏）1.冲动形成障碍：如果窦房结功能降低或潜在起搏点的自律性增强，均导致冲动形成的异常，出现心律失常。（1）.正常自律机制改变:自律细胞4相舒张电位水平上移，阈电位水平下移，膜电位与阈电位间的差距减小，使膜自动除极到阈电位的时间缩短，使自律性增高。心律失常的机制心律失常的机制（2）.异常自律机制形成:非自律心肌细胞，亦能出现自律性，称为异常自律机制形成。可使心肌形成反复冲动，而引起心律失常。（3）.触发活动(triggeredactivity)是在一个动作电位除极后引发的频率快，振幅小的振荡电位，膜电位不稳定。这种电位容易达到阈电位，引起期前兴奋.(4)后除极:后除极分为两类，早后除极和迟后除极。A、早后除极-是心肌尚未完全复极时出现的去期极，主要由于Ca2+内流所致。钙拮抗药可阻断慢钙通道，抑制Ca2+内流，消除心律失常。利多卡因能促进3期K+外流，加速复极过程，可防止发生早后除极(图19-3)。心律失常的机制图19-3早后除极与触发活动心律失常的机制B、迟后除极-出现在完全复极后舒张早期。其发生机制可能是由于细胞内Ca2+超负荷，而引起短暂Na+内流所致(图19-4)。图19－4迟后除极与触发活动图19－4迟后除极与触发活动2.冲动传导障碍：⑴单纯性传导障碍：包括传导减慢、传导阻滞。⑵折返激动：指一个冲动沿着曲折的环形通路返回到其起源的部位，并可再次激动而继续向前传播的现象。是引起心律失常的重要机制。单次可表现早搏；多次可表现心动过速（阵发性室上性、室性等）。见图22-6。心律失常的机制图19-5浦肯野纤维末梢正常冲动传导、单向阻滞和折返形成心律失常的机制3、并行心律是指在心脏中除了正常窦房节起搏点外，尚存在一个异常兴奋的异位起搏点，此起搏点的周围有不同程度的传入或传出阻滞，保护了此异位起搏点使其能间断发出冲动兴奋心脏。这样心脏激动实际上受两个并存的兴奋点不同程度地支配，故称并行心律。三.抗心律失常药的作用机制:(1)直接作用在心肌的离子通道，影响心肌细胞膜对Na＋、K＋、Ca2+的通透性;(2)阻断心肌的受体，改变心肌的自律性、传导性，而恢复心脏的正常节律。本章主要介绍治疗快速型心律失常药。四.抗心律失常药分类1.第I类是钠通道阻滞药分为Ia、lb和Ic三组。Ia类药物：（1）适度阻滞钠通道（2）多属广谱抗心律失常药（3）药物：奎尼丁、普鲁卡因胺、丙吡胺四.抗心律失常药分类lb类药物：（1）轻度阻滞钠通道（2）多属窄谱抗心律失常药（3）主治室性心律失常（4）药物：利多卡因、苯妥英钠、美西律、阿普林定、妥卡尼等lc类药物：（1）明显阻滞钠通道（2）属广谱抗心律失常药，对消除室性早搏效果好（3）有较明显的致心律失常作用，临床应用受到限制（4）药物：普罗帕酮、氟卡尼等四.抗心律失常药分类2.笫Ⅱ类是ß肾上腺素受体阻断药（1）机制：阻断心脏ß受体，对抗交感神经和儿茶酚胺对心脏的作用（2）主治：房室结折返形成的心律失常或交感神经功能增强有关的心律失常（3）药物：普萘洛尔、四.抗心律失常药分类3.笫Ⅲ类是延长APD和ERP的药物（1）机制：减少K+外流,延长APD和ERP（2）属广谱抗心律失常药（3）药物：胺碘酮四.抗心律失常药分类4.第Ⅳ类是钙拮抗药。（1）机制：阻滞细胞外Ca2+内流，减慢房室结的传导性和延长ERP，使室上性异位起搏点的冲动不能传入心室，消除房室结的折返激动（2）属窄谱抗心律失常药，对室上性心律失常疗效较好（3）药物：维拉帕米四.抗心律失常药分类五.抗心律失常药一、奎尼丁(quinidine)为植物金鸡钠树皮中所含的生物碱，属于典型的la类广谱抗心律[药理作用]阻滞Na＋通道；竞争性阻滞M胆碱受体。l·影响自律性（1）抑制Na+内流→降低心房肌、心室肌和浦肯野纤维的自律性。（2）阻断M受体→增强窦房结自律性。但当窦房结功能不全时，则呈现明显的抑制作用。2·延长APD和ERP抑制3期K＋外流→延长复极化过程→APD和ERP↑。五.抗心律失常药3.减慢传导五.抗心律失常药[体内过程]1.口服后70%一80%被胃肠道吸收，生物利用度72%一87%。2.心肌浓度比血内浓度高10倍。3.肝代谢，肾排泄，尿呈酸性时药物排泄增多4.半衰期约5一7小时。五.抗心律失常药[应用]适用于各种快速型心律失常。五.抗心律失常药[不良反应]安全范围小，1/3病人出现不良反应血药浓度达8μg/ml时可出现毒性反应l·中毒剂量引起房室及室内传导阻滞。乳酸钠可升高血钠浓度，改善心肌传导。2·低血压五.抗心律失常药3·金鸡钠反应轻者出现耳鸣、听力减退、视力模糊、胃肠不适，严重者出现神志不清、精神失常。4·奎尼丁晕厥（尖端扭转型室性心动过速、室颤）5.其他:常见有恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应。长期用药可引起血小板减少、出血症状。五.抗心律失常药二、利多卡因(Lidocaine)防治心梗快速型室性心律失常的首选药物。[药理作用]主要影响浦肯野纤维，对心房几乎无作用。l·降低自律性抑制Na＋内流→降低浦肯野纤维自律性。五.抗心律失常药2.缩短APD和ERP（促进K＋外流）由于APD缩短的程度比ERP缩短明显，故有效不应期相对延长,故不易形成折返激动。3·影响传导性（治疗量对传导无影响）（缺血或大剂量）抑制Na＋内流→减慢传导，防止折返激动发生。（低血钾）促进3期K＋外流→传导加快。五.抗心律失常药[体内过程]1.不宜口服给药，需静脉滴注。2.给药5～7h血中达稳态浓度，t1/2为100分钟[应用]主治室性快速型心律失常，对开胸手术、洋地黄中毒和急性心肌梗死的室性心律失常有效，为防治急性心肌梗死室性心律失常的首选药物，可降低其发病率和死亡率。五.抗心律失常药[不良反应]安全范围广，静注比静点不良反应发生率高。1.主要表现在中枢神经系统，在肝功能不良病人，静脉滴注过快时，可出现嗜睡、头痛、视力模糊、感觉异常等2.剂量过大，可致血压下降，窦性停搏。五.抗心律失常药三、苯妥英钠(phenytoinsodium)治疗洋地黄中毒引起的心律失常，优于其他抗心律失常药。[药理作用]1·缩短房室结和浦肯野纤维的APD和ERP（促进K＋外流）由于APD缩短，复极化完全，膜电位水平低(膜电位负值大)，动作电位振幅亦高，有利于消除折返激动。五.抗心律失常药2·降低浦肯野纤维自律性（抑制Na＋内流、促进K＋外流）消除洋地黄中毒迟后除极化引起的触发活动，故治疗洋地黄类药物中毒室性心律失常有较好效果。3·加快房室结的传导性对抗洋地黄中毒时的房室结传导减慢，应用此药治疗，优于其他抗心律失常药。可加快洋地黄类药物中毒时浦肯野纤维0期去极化速度，改善其传导性。五.抗心律失常药[应用]1.治疗室性心律失常的效果优于室上性心律失常，洋地黄类中毒引起的快速型室性心律失常首选。2.可治疗心脏手术、急性心梗、心导管术引起的室性心律失常，但疗效不如利多卡因。五.抗心律失常药临床上心律失常主要分为缓慢型和快速型两类，前者选用阿托品、异丙肾上腺素等治疗。快速型心律失常的用药应根据心律失常的类型、病人不同的病理生理状态选用。六.抗心律失常药的临床选用1.窦性心动过速：需要治疔时可采用ß受体阻断剂或维拉帕米。2.房早:一般不需要药物治疗3.阵发性房速：可采用ß受体阻断剂或维拉帕米等。4.房扑、房颤（1）减慢室率用ß受体阻断剂、维拉帕米；（2）防止复发用奎尼丁、丙吡胺。六.抗心律失常药的临床选用5.阵发性室上性心动过速:用具有延长房室结不应期的药物，终止心律失常的发作。（1）急性发作首选维拉帕米，ß受体阻断剂等。（2）慢性或预防可用洋地黄类、索他洛尔、奎尼丁、普鲁卡因胺，胺碘酮等。六.抗心律失常药的临床选用6.室性早搏:可选用任何一种l类抗心律失常药、如奎尼丁、普鲁卡因胺、丙吡胺、莫雷西嗪等。心梗后急性期通常用静脉滴注利多卡因。7.非持续性室性心动过速:可选用任何一种I类抗心律失常药。特别是IC类很有效。8.室颤:可选用I类抗心律失常药利多卡因、普鲁卡因胺和Ⅲ类抗心律失常药如胺碘酮。六.抗心律失常药的临床选用抗心律失常药均有不同程度的致心律失常作用，最常见室速。临床试验结果表明：1.Ia类奎尼丁治疗房颤，可致奎尼丁晕厥，故一般心律失常已少用Ia类。2.Ic类抗心律失常药治疗心梗恢复期有症状的频发室早，其总病死率比安慰剂组高2.3倍。3.某些Ⅲ类抗心律失常药（索他洛尔）因过度延长APD易诱发触发活动，应严格掌握适应症并慎用。七.抗心律失常药的致心律失常作用请预习下一章——抗慢性心功能不全药