3.4奥沙利铂的不良反应及其管理

NAMEOFPRESENTATION1奥沙利铂神经毒性管理2奥沙利铂的毒性神经毒性骨髓抑制过敏反应胃肠毒性肝脏毒性神经毒性是奥沙利铂最为常见毒性反应乐沙定®详细的毒性反应请详见产品说明书31.2.3.4.奥沙利铂[包装说明书].Bridgewater,NJ:sanofi-aventisLLC;2009Neuropathy.Availableat:ww.eloxatin.com/hcp/patient_management/neuropathy.asp#AcutePersistentdeGramontA,etal.JClinOncol2000;18:2938-2947BrienzaS,etalProcAmSocClinOncol1995NAMEOF11):15-205.6.HallerDG.Oncology2000;14(supplPRESENTATIONWilkesGM.ClinJOncolNurs2002;6:131-137奥沙利铂神经毒性急性:80-85%患者在通常在服药后几小时内常见:出现“寒冷”诱发或加重慢性:常见:约15%患者在累积总剂量≥780mg/m2后可能发生剂量为85mg/m2时,9-10周期剂量为130mg/m2时,6周期停药后，症状得以改善或完全消退4奥沙利铂神经毒性反应评价-NCI及奥沙利铂专用量表分级1级2级3级NCI常用毒性量表1轻度症状；深肌腱反射丧失或感觉异常轻度或中度客观感觉消失或中度感觉异常严重的客观感觉消失或感觉异常，影响功能奥沙利铂专用量表2感觉异常和感觉迟钝，不影响功能感觉异常和感觉迟钝，不影响功能，不影响日常生活感觉异常和感觉迟钝，不影响功能，影响日常生活感觉异常和感觉迟钝，残废，威胁生命4级1.NCI常见不良事件评价标准第4.03版2.奥沙利铂[包装说明书].Bridgewater,NJ:sanofi-aventisLLC;2009评估病人数%5NAMEOFThierryAndre,etal.JClinOncol2009;27:3109-3116PRESENTATION外周感觉神经毒性长期数据MOSAIC试验治疗期间随访时间6急性神经毒性:预防策略急性咽喉感觉迟钝主要特征是咽部感觉异常或伴有吞咽困难，一般不伴呼吸困难，可给予抗组胺药和支气管扩张剂患者教育最佳预防措施，避免冷刺激输注时间从2小时增加到6小时一项小型辅助FOLFOX4研究(N=64)显示：大于2级神经毒性发生率（2小时VS6小时）：59%VS28%(P=0.02)1.Bridgewater,NJ:sanofi-aventisLLC;20092.PetrioliR,etal.CancerChemotherPharmacol2008;61:105-111NAMEOFPRESENTATION7NAMEOFPRESENTATION慢性神经毒性:剂量调整2级慢性神经病变，依据症状持续时间和严重程度推荐以下方法调整奥沙利铂剂量:若症状持续7天以上且较严重或者无功能损害的感觉异常一直持续到下一周期，应将奥沙利铂的剂量从85mg/m2减至65mg/m2（晚期肿瘤化疗）或至75mg/m2（辅助化疗）5-FU/LV不需要调整剂量3级慢性神经病变:功能不全的感觉异常若持续到下一周期，应考虑停用奥沙利铂奥沙利铂[包装说明书].Bridgewater,NJ:sanofi-aventisLLC;2009.Maindrault-GoebelF,etal.AnnOncol2004;15:1210-12148Maindrault-GoebelF,etal.JClinOncol2006;24:147NAMEOFPRESENTATION2.3.神经毒性应对策略：“打打停停”(OPTIMOX研究)FOLFOX4直至疾病进展OPTIMOX-1FOLFOX7X6FOLFOX7X6sLV5FU2X12mFOLFOX7X6OPTIMOX-2mFOLFOX7X61.TournigandC,etal.JClinOncol2006;24:394-400mFOLFOX7mFOLFOX7sLV5FU2直至疾病进展暂停化疗直至疾病进展Patients(%)Patients(%)139139神经毒性其它应对策略-“打打停停”(OPTIMOX)OPTIMOX-1:打打停停方案可降低奥沙利铂引起的神经毒性5013579151719212311周期2520151357151719212311周期42081061816141210持续治疗打打停停任何¾级毒性3级神经毒性1.TournigandC,etal.JClinOncol2006;24:394-4002.3.Maindrault-GoebelF,etal.JClinOncol2006;24:147Maindrault-GoebelF,etal.AnnOncol2004;15:1210-1214概率Time(weeks)时间(周)10神经毒性对策“打打停停”(OPTIMOX)中断并再次使用后，可降低神经病变发生率，并维持原缓解率和生存率(%)FOLFOX4持续治疗组FOLFOX7打打停停组RRPFSDDCOS58.59.09.019.358.38.710.621.2OPTIMOX-1•1.000.750.500.250100908070605040302010•0OPTIMOX1:中位值12.9个月OPTIMOX2:中位值11.7个月DDCP=0.41OPTIMOX-21.2.3.TournigandC,etal.JClinOncol2006;24:394-400Maindrault-GoebelF,etal.JClinOncol2006;24:147Maindrault-GoebelF,etal.AnnOncol2004;15:1210-12143.MiyataY,etal.Presentedatthe2008GastrointestinalCancersSymposium11神经毒性：Ca2+/Mg2+预防2.NikcevichDA,etal.JClinOncol2011;29(4):421-7NAMEOFPRESENTATION研究CONcePT1N04C72Miyataetal3描述持续给药对比周期性mFOLFOX7/贝伐单抗+安慰剂或Ca2+/Mg2+治疗mCRC的III期临床试验Ca2+/Mg2+应用以奥沙利铂为基础辅助结肠癌的III期安慰剂对照双盲临床试验FOLFOX6或FOLFOX4方案中奥沙利铂前给予Ca2+/Mg2+治疗mCRC的II期临床试验选择性数据支持Ca2+/Mg2+在手/手指、脚/脚趾或口周区域触觉方面有显著差异(P=.02)与安慰剂相比明显较少2级以上慢性感觉神经毒性-NCICTC量表:22%vs41%;P=.038-奥沙利铂专用量表:28%vs51%;P=.018症状改善显著*-肌肉痛性痉挛(P=.012);急性PSN-手指/脚趾麻木(P=.021);慢性PSN奥沙利铂累积剂量达500mg/m2时出现1级毒性vs2级毒性的患者百分数-寒冷相关性感觉迟钝72%vs26%-感觉异常38%vs10%(未出现3级)1.GrotheyA,etal.JClinOncol26:200812神经毒性治疗策略-谷胱甘肽GSH药物遗传学研究表明晚期CRC患者奥沙利铂导致的神经毒性可能跟谷胱甘肽S-转移酶有关，其基因变异可导致奥沙利铂导致的严重神经毒性发生风险大大增加研究显示：给予谷胱甘肽或其前体物可以奥沙利铂导致的神经毒性，且不会影响奥沙利铂的临床活性，但仍需前瞻性临床试验证实。Lin等在奥沙利铂治疗同时口服乙酰半胱氨酸1,200mg/日，与安慰剂组相比，在治疗8个周期后，神经毒性有明显降低NAMEOFPRESENTATIONP.C.Lin,etal.SupportCareCancer2006;14:484–4871.2.3.奥沙利铂急性神经毒性处理决策图症状手、足、口周或喉部出现一过性感觉异常、触物痛感和感觉减退持续时间在用药后数小时或1-2天内发生，14天内缓解肿瘤学临床实践指南NCCN2011年第3版TournigandC,etal.JClinOncol2006;24:394-400Laine-Cessac,etal.Therapie.1998;53(2):183预防处理避免接触冰，加强患者教育下次静脉输注时间增加到6小时治疗处理1克葡萄糖酸钙和1克硫酸镁混合在一起，在奥沙利铂输注前后立即输注（输注时间15分钟）3考虑停用奥沙利铂，并以其他药物（氟嘧直至肿瘤进展果出现严重的神经毒性（3度）时若有持续疼痛1.2.3.肿瘤学临床实践指南NCCN2011年第3版TournigandC,etal.JClinOncol2006;24:394-400Laine-Cessac,etal.Therapie.1998;53(2):183若之前停药是因神经毒性而非疾病进展，啶类+贝伐单抗）维持，那肿瘤进展后可以重新启用奥沙利铂1,2考虑给予镇痛药或建议疼痛专科就诊奥沙利铂慢性累积性神经毒性处理决策图症状以感觉异常、触物疼痛和感觉迟钝为特征持续时间2级持续性感觉神经病变，如不能缓解是持续性（14天）外周感觉神经病变治疗3个月后或如预防处理将乐沙定®剂量减至75mg/m2治疗处理1克葡萄糖酸钙和1克硫酸镁混合在一起，在奥沙利铂输注后立即输注（输注时间15分钟）315NAMEOFPRESENTATION神经毒性概述神经毒性是奥沙利铂的剂量限制性毒性反应主要表现为急性或慢性外周感觉神经病变神经毒性通常是可逆的患者教育是最佳预防措施临床实践中使用钙镁离子拮抗剂、谷胱甘肽等药物，目前仍有待大型随机对照的临床研究验证