刘湘源 风湿病与孕妇

风湿病与孕妇北京大学第三医院刘湘源内容女性风湿病患者的妊娠和哺乳生物制剂使用-在怀孕前,妊娠期,哺乳期环磷酰胺导致的卵巢衰竭的防治妊娠使风湿病复杂化妊娠改变免疫系统使胎儿存活风湿病与妊娠有相互作用正常妊娠变化可类似风湿病正常妊娠可加重风湿病妊娠高血压类似结缔组织病复发孕前评估风湿病很重要妊娠改变免疫系统使胎儿存活细胞免疫降低抗体分泌细胞增多特异性蛋白抑制淋巴细胞功能:α-胎蛋白,α-2-球蛋白等Th2细胞因子增高:IL-1,IL-3,TNF-α,INF-γ,GM-CSF风湿病与妊娠的相互作用1.妊娠诱导免疫功能改变影响风湿病:狼疮发病风险增高,RA缓解2.风湿病的自身免疫影响母体或胎儿:抗磷脂抗体增加流产风险3.自身抗体通过胎盘直接影响胎儿:抗SSA和SSB抗体诱发新生儿狼疮4.母体病情严重影响母体或婴儿:慢性肾病或重度病情活动正常妊娠变化可类似风湿病•面部潮红或褐色斑和手掌红斑－狼疮皮疹或皮肤血管炎•贫血和血小板低(因血液稀释)－血细胞降低•血沉升高(因纤维蛋白原高)－疾病活动•白细胞升高(中性粒细胞)－疾病活动或感染•关节广泛疼痛及积液(因韧带松弛)－活动性关节炎正常妊娠可加重风湿病血容量增加(30~50％):加重肾衰和心衰肾小球滤过率增加50%:蛋白尿增多高凝增加血栓风险:促凝蛋白增高和纤维蛋白系统活性降低;静脉淤滞,子宫压迫,卧床休息胃食管返流增加:如系统性硬化症牙龈肿或出血:如干燥综合症妊娠或哺乳:致可逆性骨质疏松妊娠对结缔组织病的病情影响影响不大：局限型SSc；MCTD改善:RA；AS外周关节症状及葡萄膜炎；SSc雷诺现象；不全型、完全型或关节炎与眼部病变型BS加重：SLE；SS；PM/DM；PAN；可疑型或皮肤黏膜型BS；AS的腰痛妊娠高血压类似结缔组织病复发•先兆子痫(高血压和蛋白尿)－狼疮肾炎、硬皮病肾危象、血管炎复发•子痫(癫痫,罕见中风)－狼疮或血管炎复发•HELLP综合症(血小板低、肝功异常和腹痛)－狼疮复发风湿病患者孕前评估项目脏器损伤程度疾病活动性药物因素相关自身抗体对保证产妇和胎儿安全至关重要孕前评估脏器损伤程度疾病严重损害不应怀孕–严重心脏病:心力衰竭,瓣膜病,动脉瘤–严重肺病:间质性肺炎,肺动脉高压–肾病(肾衰或炎症慢性肾病)–最近有动脉血栓形成–曾有危及生命的子痫或HELLP综合症大多数风湿病,孕期病情持续活动(或即将怀孕的几个月内)不利于产妇或胎儿:孕期SLE高活动度可降低活胎率和足月分娩机会、增加围产期死亡率孕期新发病,预后差:孕期新出现PAN,死亡率高孕前评估疾病活动度*推迟妊娠(安全有效避孕),积极治疗,病情稳定６月后再孕治疗目标:孕前缓解;孕期保持缓解孕前评估药物因素许多抗风湿药对妊娠患者不安全确保药物低风险,并与患者协商如高风险药:药量逐渐减少至停药,或改为低风险药,随访６个月保证病情稳定FDA妊娠风险等级体系类别说明%A女性对照研究无风险,对胎儿伤害可能性很小0.5%B1.动物研究无风险,无人体研究数据2.动物研究有风险,人体研究安全23%C1.动物研究有风险,无人体研究数据2.动物和人体都无可靠数据61%D胎儿有风险证据,但一些情况下,利大于弊6%X明确对胎儿有风险,风险大于任何益处9.5%孕期药物的使用药物FDA推荐/评论NSAIDsB或C不明确(避免),孕晚期用导致动脉导管过早闭合皮质类固醇强的松龙或甲强龙氟化激素:地塞米松B或CC几乎无胎盘转运(因胎盘代谢),前三个月服用有出现唇腭裂低风险透过胎盘:仅有效治疗胎儿抑制免疫:甲氨蝶呤环磷酰胺硫唑嘌呤环孢霉素霉酚酸酯XDDCD禁忌症禁忌症(孕中期和晚期罕见使用)广泛使用广泛使用禁忌症DMARDsTNF抑制剂来氟米特柳氮磺毗啶BXB不明确,资料需证实(孕16周后有胎盘转运)禁忌症(孕前需洗脱药物)一般是安全(补充叶酸)孕期药物的使用药物FDA推荐/评论抗疟药羟氯喹C普遍使用,对于SLE妊娠安全有效秋水仙碱C可能安全,建议羊水穿刺排除染色体异常抗凝药:阿司匹林肝素、低分子肝素华法令DCX一般安全,晚期大剂量有动脉导管过早关闭风险安全,不穿过胎盘孕前三个月用产生胎儿畸形,孕中晚期很少使用IVIG利妥昔单抗贝利木单抗阿巴西普妥珠单抗CCCCC一般是安全的不明确,避免使用不明确,避免使用不明确,避免使用不明确,避免使用新生儿先天性畸形的病因%病因65%多因素/不明确原因25%遗传4%母体情况3%母体感染1-2%机械畸形1%药物、化学制剂、辐射、高热“妊娠最大的风险是病情活动,而非使用药物”风湿病患者孕前评估对保证产妇和胎儿安全至关重要评估相关自身抗体–抗磷脂抗体－增加流产和血栓风险(与患者协商,如果需要,应预防性治疗)–抗Ro抗体和抗La抗体－新生儿狼疮风险(孕全程监测)妊娠期间风湿病患者的怀孕１．抗磷脂抗体(aPL)或抗磷脂综合征(APS)２．系统性红斑狼疮(SLE)３．类风湿关节炎(RA)４．干燥综合征(SS)５．系统性硬化病(SSc)６．多肌炎或皮肌炎(PM/DM)７．系统性血管炎抗磷脂综合症诊断APS=1项实验室标准+1项临床标准实验室标准•抗心磷脂抗体(Acl):lgG,lgM型抗体〉40GPL或MPL(2次相隔12周)•狼疮抗凝物(ＬＡＣ):APTT延长加无血小板的正常血浆不能纠正加过量的磷脂可纠正(2次相隔12周)•抗β2－糖蛋白I抗体:lgG,lgM型,滴度９９％(2次相隔12周)临床产科标准１．流产:孕10周内流产有3次或3次以上２．妊娠丢失:孕10周以上有1次或1次以上３．因先兆子痫而早产、宫内生长迟缓、胎儿窘迫(≤34周)临床血栓标准•动脉、静脉或小血管血栓形成APS的产科并发症母亲:１.流产:经典的晚期流产(10周);复发性自发流产２.先兆子痫／子痫:(SLE+aPL)者高发3.母体血栓形成4.抗磷脂抗体相关的其他问题:严重血小板减少症HELLP综合症(溶血,肝功升高,血小板低):常早期发生,严重,合并肝梗塞;孕中期(而非孕晚期)有33%的肝梗塞,常合并其他血栓并发症APS的产科并发症新生儿１.早产(尤其是SLE+aPL)２.子宫内发育迟缓３.胎儿或婴儿血栓形成(罕见):“胎儿APS”lgG-aCL经胎盘转运(30%)脑栓塞最常见,也有肠系膜、肾静脉、下腔静脉、大动脉,新生儿CAPS4.长期影响:增加学习障碍风险:4/1５孩子来自lgG-aCL(+)母亲aPL妊娠患者不良妊娠的风险因素1.aPL谱:抗体型别和滴度：狼疮抗凝物；三种aPL阳性2.aPL情况:抗体持续存在3.存在其它促凝风险因素：血栓形成史；有SLE4.其他风险因素：脐动脉多普勒测速异常；补体水平？(补体水平低预示孕妇APS发病;补体低与SLE不良妊娠结局有关)PROMISSE研究:SLE和aPL阳性妊患者多中心观察研究•研究目的:预测能识别SLE和aPL妊娠患者不良妊娠结局的影响因素•研究方法:入组700例患者(全球多中心),患者在OB/GYN和风湿科治疗•PredictorsofPRegnancyOutcome:BioMarkersInAntiphospholipidSyndromeandSystemiclupusErythematosus狼疮抗凝物(而非抗心磷脂)预测APS患者不良妊娠结局•狼疮抗凝物是不良妊娠结局最大影响因素:RR12.33•多因素分析:年龄小、血栓史及SLE均与不良妊娠结局风险增高相关;•aCL和抗β2GPI状态并非不良妊娠结局的独立危险因素有产科APS并发症史的抗磷脂综合征患者的治疗1980s:高剂量强的松+低剂量阿司匹林—75%成功率,但是母体和胎儿发病率高(糖尿病、早产、胎膜早破和高血压)1990s:肝素(普通肝素)/低阿司匹林有效,发病率较低2000s:低分子肝素使用越来越多目前aPL阳性并习惯性流产患者的标准治疗:小剂量阿司匹林+小剂量肝素肝素+小剂量阿司匹林较阿司匹林单用更有效(75%对40%)疗效争论:早期流产vs晚期流产,普通肝素vs低分子肝素抗磷脂抗体阳性孕妇的治疗孕妇治疗低滴度aCL,无流产史不处理,或低剂量阿司匹林中高滴度aCL/LAC阳性,0-2次早期流产小剂量阿司匹林aPL阳性、高血压或肾功异常,或SLE小剂量阿司匹林(预防先兆子痫)aPL阳性,≥3次早期或≥1次晚期流产小剂量阿司匹林+预防性肝素aPL阳性、先兆子痫/宫内生长迟缓/胎盘梗死、其它促凝风险因素或特殊情况(高龄或试管受精)小剂量阿司匹林+预防性肝素aPL阳性,曾有血栓史小剂量阿司匹林+治疗量肝素尝试怀孕时用治疗量肝素(不用华法林)aPL阳性,小剂量阿司匹林与肝素无效小剂量阿司匹林+肝素+免疫球蛋白胎儿监测:电子监护/胎儿超声/子宫动脉多普勒。产后抗凝6-12周妊娠期间风湿病患者的怀孕１．抗磷脂抗体(aPL)或抗磷脂综合征(APS)２．系统性红斑狼疮(SLE)３．类风湿关节炎(RA)４．干燥综合征(SS)５．系统性硬化病(SSc)６．多肌炎或皮肌炎(PM/DM)７．系统性血管炎SLE患者的妊娠母体和胎儿并发症发生率较高–555例狼疮患者:高血压、肾病、先兆子痫、早产、剖腹产、产后出血、血栓形成、胎儿发育迟缓、死胎发生率增高(p0.0001)–SLE孕产妇并发症增高20倍–女性SLE活产较少SLE患者的妊娠最近40年妊娠结局得到改善–当前(83例,2000-2003年)与以前(回顾数据)的SLE妊娠结局比较当前过去一般人群PROMISSE流产17%40%16%6%早产32%37%9-12%10%SLE不良妊娠结局的风险因素病情活动(SLEDAI4,血清学异常)肾炎史或活动期肾炎(蛋白尿,第一次就诊就有高血压)抗磷脂抗体(aPL)血小板减少症,血尿酸高PROMISSE研究中患者的妊娠合并症评价组完成妊娠患者数合并症比例新生儿死亡死胎宫内生长迟缓早产先兆子痫1.aPL+/SLE-9525.5%0.0%10.2%9.2%13.3%12.2%2.aPL+/SLE+5139.2%2.0%13.7%19.6%19.6%15.7%3.aPL-/SLE+33015.5%1.2%2.7%8.5%6.4%6.7%1,2,3组47920%1.0%5.4%9.8%9.2%6.8%4.aPL-/SLE-1823.3%0.0%0.5%2.2%1.1%1.6%SLE妊娠时的复发孕前至少6个月病情稳定者,妊娠时复发风险最低孕前6个月内,有肾炎或SLEDAI≥4预示母体不良妊娠结局过去研究评估疾病复发率13-60%,风险因素有争议:复发难以评估,妊娠数据规模小;不同地区的狼疮差别大,无合适对照组PROMISSE研究的病情复发333例狼疮孕妇总体来说,严重复发风险低20周32周轻中度发作10.2%7.8%严重发作2.1%2.4%SLE妊娠的肾病正常妊娠的Ccr增加50%肾病是严重肾功恶化和胎儿不良结局最重要风险因素–有过肾病者:10%恶化,2-6%严重或永久性恶化(取决于初始肾功状态)–狼疮肾炎女性:蛋白尿、高血压和抗磷脂抗体预示胎儿不良结局;而孕时肾病不活动预示母体结局良好区分SLE肾炎恶化与合并先兆子痫困难提示SLE肾炎恶化:SLE活动性临床表现,抗ds-DNA增高,红细胞管型以下表现不能鉴别:蛋白尿高低、有无高血压、高尿酸血症、血沉高或血小板减少通常两者均治疗:SLE患者发生先兆子痫风险增高(尤其是抗磷脂抗体阳性者)狼疮新生儿(NLE)取决于抗Ro或抗La抗体,而非所患疾病(SLE,SS,RA)–以上抗体阳性母亲生育新生儿狼疮风险:20%–先天性心脏传导阻滞风险:2-3%(复发:17%)临床表现–光敏性皮疹,肝炎,血小板减少症：4-6个月后母体自身抗体清除,症状缓解–先天性心脏传导阻滞(不可逆):死亡率20%,多数生存者需装起搏器狼疮新生儿(NLE)的处理推荐高风险者,孕16-26周每周,孕27-34周每2周检测胎儿回声如有房室传导阻滞:地塞米松4mg/d(无数据支持)静脉注射免疫球蛋白并不能预防羟氯喹可能有保护作用(OR0.46)狼疮妊娠:处理初始评估和孕前咨询1.疾病损伤—有无妊娠禁忌症？2.病情活动—等至稳定期？3.肾功能—评估/讨论