造血干细胞移植后的感染

造血干细胞移植后的感染北京大学血液病研究所黄晓军宿主免疫功能感染病原菌抗菌药物HSCT宿主特点•大量免疫抑制的应用•免疫功能尚未恢复•原发疾病及其治疗•静脉导管及高营养北京大学血研所资料•2005.1-2006.6N=251共255次allo-HSCT•共162例患者移植后发生发热，总发病率64.5%，累计发生322例次•发热中位时间为40（1～365）天，平均发热持续时间为8.4天。•其中感染性发热为233例次，占72.4%，非感染性发热89例次，占27.6%。感染部位构成HSCT患者感染的特点•感染病原广泛•临床症状和体征方面常常不典型，需要与一些非感染性疾病相鉴别•病原学检查的阳性率低•往往疾病进展迅速，常规治疗效果差，病死率高发热对生存率的影响•251例患者中，26例在移植后1年内死亡，死亡患者全部在移植后曾经发生发热•无发热组患者无1例死亡•发热组患者1年总体生存率为84%，低于无发热组的100%，差异有统计学意义（P＝0.000）-15+90+60+1200+30CVC相关性感染G-杆菌念珠菌或曲霉菌单纯疱疹CMV带状疱疹肺孢子虫to12mth特发性肺炎移植后不同时期病原特点造血干细胞移植后的巨细胞病毒感染•概述•CMV病的临床表现•CMV疾病的诊断•CMV疾病的治疗与预防包膜糖蛋白包膜双层膜双股DNA240ka-pairs)20面体衣壳披膜潜伏性感染增殖性感染（无症状）CMV病免疫功能降低免疫功能降低免疫功能正常免疫功能正常几乎100%成人HSCT后45-86%HSCT患者21-43%CMV感染(1999.8-2001.7n=131)69.7%34(12-120)32.5%60(21-360)35.1%CMV-DNA血浆CMV病发病率死亡比率例数(%）出现时间（天）中位(范围)LPXuetal200280070060050040030020010001.0.9.8.7.6.5.4.3.2.10.0CMV病影响存活率(1999.8-2001.7n=131)移植后时间（天）CMV病组(47.31%)无CMV病组(86.59%)累积存活率P=0.001LPXuetal2002CMV病•CMV肺炎•CMV胃肠炎•CMV视网膜炎•CMV脑炎CMV疾病的诊断•相应的临床症状•病理/影象学•病原学证据–病毒培养–抗体:IgG、IgM–抗原血症：PP65–核酸测定：CMV-DNA，CMV-mRNA(wbc,serum,plasma,BAL，咽，尿)定量或半定量异基因HSCT后CMV肠炎的临床分析许兰平等中华内科杂志2001，40（8）：548•病理诊断•联合治疗•6/6有效•最早5天显效，中位17天巨细胞和包涵体异基因HSCT后CMV视网膜炎一例路瑾黄晓军陆道培中华血液学杂志2003，24（6）：312•URD-BMT后•IV-GVHD后•发热，视力进行性下降•血尿CMV多次阳性•黄斑水肿，视网膜片状出血•FOSCARNET有效潜伏性感染者增殖性感染（无症状期）CMV病普遍预防预防策略：普遍预防CMV感染的预防•一般预防措施阴性供者/阴性血照射/+去WBCIVIG大蒜•药物预防普遍预防抢先治疗•其他病毒特异性CTLCMV疫苗CMV感染的药物预防•DHPG：-9至-2天10mg/kg/d•大蒜素：+1至+30天1mg/kg/d•定期检测•Pre-emptivetherapy北京大学血液病研究所预防治疗：DHPGvs空白对照郭乃榄等中华血液学杂志1999，20（8）II期临床：•CMV感染：用药预防组vs对照组0/20vs5/20P0.05•副作用：预防组白细胞下降4/20,血小板下降3/20,同时下降2/20.增殖性感染（无症状期）CMV病Pre-emptivetherapyLPXu2002预防策略：抢先治疗80070060050040030020010001.0.9.8.7.6.5.4.3.2.10.0DaysaftertransplantationAccumulativeincidenceofCMVdisease血浆CMV-DNA阳性患者CMV病的累积发生率Morethan2times(47.25%)Once(31.26%)never(15.56%)XuLPetal.2002P=0.01抢先治疗检测方法定量检测血浆CMV-DNA,每周1次,6X102为阳性DHPGorFoscarnet至连续两周病毒阴转,阴转率75%*DHPG:5mg/kgq12h*Foscarnet:60mg/kgq8h北京大学血液病研究所抢先治疗对CMV病发生率的影响（PV-PCR阳组n=89)80070060050040030020010001.0.9.8.7.6.5.4.3.2.10.0CMV病的累积发生率移植后时间（天）治疗后PV-PCR仍（+）(75%)PV-PCR阳性未治疗(42.95%)治疗后PV-PCR转（-）(30.65%)P=0.0009(Breslow)LPXuetal2002CMV病的治疗•无对照研究，无标准疗程•一般诱导3-4周，维持4周•CMV-IP：IVIG+DHPGorFoscarnet•其他：DHPGorFoscarnet•耐药：二线治疗：cidofovirorDHPG+Foscarnet（全量）CMV肺炎•诱导DHPG+foscarnet(全量)至少2周,症状改善或抗原阴转IVIG500mg/kgqodX2周•维持DHPG或foscarnet3周,DHPG预防至+90天*当两种药物都不能耐受全量时可联合用以下方案:DHPG5mg/kgIVq24h或foscarnet60mg/kgIVq12h*ANC2000，检测，G-CSF，仍下降，换药*G-CSF应用ANC1500，foscarnetMDACC常规治疗起始治疗:DHPG5mg/kgq12h2~3周维持治疗:每周用药5天，2~3周或适当延长重症患者同时联合应用IVIG10~20g/d10-14d如果患者出现明显血象下降或更昔洛维治疗无效，可以换用foscarnet，剂量120~180mg/kg.d,部分患者需要两药的联合治疗北京大学血液病研究所IP以外的CMV感染(eg.消耗综合征,胃肠炎,脑炎)诱导:DHPGorFoscarnet至少2周,症状改善或抗原阴转维持：3周DHPG或forscarnet,然后用DHPG预防至+90天MDACC造血干细胞移植后的真菌感染•概述•诊断标准•治疗及常用药物•典型病例侵袭性真菌感染发病风险因素•放化疗导致的皮肤粘膜破坏•静脉插管•广谱抗生素的长期应用•迁延的粒细胞减少期•受者血清学CMV（+）•移植物抗宿主病•应用皮质类固醇激素（1mg/kg/dX21d)HSCT后IFI的发生率051015202530354045AspergillusCandidaFusariumOthermouldsPCPZygomycetesNotspecified12PappasPG,Transnet,IDSA2005近两年本所骨髓移植患者一般资料•移植总例数：230例•患者性别：男149例、女81例•平均年龄：32.91±11.17岁•原发疾病：CML86例，ALL57例AML52例，MDS19例SAA4例，NHL4例MM3例，CEL2例其他3例移植后患者侵袭性真菌感染发生率统计•真菌感染的诊断标准：高危因素＋临床表现＋影像学证据真菌培养阳性高危因素＋临床表现＋抗真菌治疗有效或真菌感染总发病率：15.7%侵袭性真菌感染发生率统计•确诊病例：36例•可疑感染病例：11例4.8%79.6%15.7%确诊病例可疑感染未感染血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染诊断标准与治疗原则(修订版)中国侵袭性真菌感染工作组中华内科杂志编委会IFI诊断的三个级别确诊IFI临床诊断IFI拟诊IFIIFIs诊断的确定性分级（宿主因素、临床标准和微生物标准）：侵袭性真菌感染拟诊Ａ＞１Ｂ＝１或Ｃ１＝１（或Ｃ２＝２）临床诊断Ａ＞１Ｂ＝１和Ｃ１＝１（或Ｃ２＝２）确诊深部组织感染真菌血症宿主因素为Ａ微生物学因素Ｂ可能感染部位主要Ｃ１，次要Ｃ２HalosignD0-5Air-crescentsignD10-20Air-spaceconsolidationD5-10曲霉GM抗原系列监测•n=362高危粒缺病人•SandwichELISA≥2times/w,11.7%阳性•30provenIA,9probableIA,264withnoIA•敏感性89.7%•特异性98.1%•阳性预测值PPV87.5%•阴性预测值NPV98.4%MaertensJetal,Blood2001;97:1604-10(1→3)-β-D-葡聚糖检测(G试验)•是酵母菌及丝状真菌细胞壁上的一种成分能特异性激活G因子，从而激活鲎试验，此过程称为G试验•应用范围：曲霉菌、念珠菌、镰刀霉、毛孢子菌、酵母菌、足分支菌•口咽部念珠菌病或真菌定植G试验结果阴性•隐球菌、毛霉菌除外•已在美国FDA以及一些欧洲国家得到批准(1→3)-β-D-葡聚糖检测(G试验)•没有真菌感染的患者血液中也会出现β-D-葡聚糖：-血液透析-使用血制品（白蛋白、丙球）-使用含有葡聚糖的纱布•临床上阳性结果出现较晚IFI治疗的三个级别确诊IFI临床诊断IFI拟诊IFI确诊后治疗预防治疗经验性治疗临床诊断治疗/抢先治疗伊曲/氟康唑伊曲/二性/伏立/卡泊根据临床推断菌种膜功能（与细胞膜固醇结合）多烯类:AmphotericinBAmBlipidformulations(ABLC,ABCD,LAmB)NystatinLiposomalnystatin影响麦角固醇合成（与细胞色素P450酶有特异性）FluconazoleItraconazoleVoriconazoleRavuconazolePosaconazole细胞壁完整性（抑制1-3-D葡聚糖合成酶）Echinocandins:CaspofunginMicafunginAnidulafungin核酸代谢5-fluorocytosineWalsh.Science.1994;264:371-373.(Modified).抗真菌药物的靶向治疗常用抗真菌药物的用法•氟康唑:400mgd1,以后200~400mg/d•伊曲康唑:注射液d1-2,200mgq12h,以后200mgqd一般14天可以根据临床情况调整，以后改为口服液序贯治疗•二性B（普通）:每天0.5~1mg/kg，从小剂量开始逐渐增加至足量，需要严密监测患者的肾功能和血钾水平常用抗真菌药物的用法•二性B脂质体:可以用到3mg/kg，同样需要从低剂量开始•伏立康唑:6mg/kgq12hd1，以后4mg/kgq12h维持,可以换用口服剂型•卡泊芬净:70mgd1，之后50mgqd•米卡芬净:50~150mg/d，肺曲霉菌感染1例•42/M,MDS-M6•同胞HLA3/6相合异基因骨髓移植术•＋12天植活•+20天胸膜炎症状,双肺球形高密度影，霉菌球可能大•加用伊曲康唑抗真菌治疗2005-12-22（+22天）肺CT示：球形病灶伊曲康唑疗程：158天伊曲康唑剂量：0.2克/天肺孢子虫病1例•男性,淋巴瘤IV期•母供髓•＋44天发热，体温38oC,咳嗽，咳黄痰，呼吸困难,血氧分压41mmHg•肺CT如下:李xx肺部CT表现诊断为肺孢子菌肺炎•+44d给予复方新诺明4.0/日•+46d体温降至37.8oC,咳嗽，咳黄痰及呼吸困难减轻•＋48d体温降至正常，咳嗽，咳痰及呼吸困难消失•＋55d血氧分压123mmHg李xx肺部CT表现肺部念珠菌感染1例•12/M,ALL-HSCT•+276d无明显诱因出现咳嗽,咳黄色痰,伴胸闷﹑呼吸困难呼吸频率50次/分，血氧分压：53.8mmHg•2次痰培养发现白色念珠菌•静点二性霉素B(总量近500mg)后,症状好转,呼吸困难消失，血氧分压85mmHg治疗前+286d治疗后+332d手术干预•急性咯血•为了获得组织学诊断•预防已有血管累及的真菌病灶出血•内科治疗病灶不吸收患者一般资料•26/F，B-ALL,母供女