恒瑞医药专利分析报告

1江苏恒瑞医药专利分析报告2016.5.132015年恒瑞医药全年实现营业收入93.16亿元，比去年同期增长了25.01%，公司产品涵盖了抗肿瘤药、手术麻醉类用药、特色输液、造影剂、心血管药等众多领域。而2015年该企业累计投入研发资金8.92亿元，较上一年度增长36.76%，研发投入占营业收入的比重达到9.57%。近年来其属下的美国研究所、上海研发中心以及成都研发中心积极开展创新药物研究的上游工作，如靶结构的确立、新化合物的结构设计等。而连云港科研中心主要承担工艺开发、制剂研究、质量标准的制定、药理毒理评价、样品提供等下游研究工作。上海医学部主要从事新药临床研究工作。四大研究中心及上海医学部形成独立的创新体系，整个创新体系的建立大大提高了公司的创新能力。本文通过对恒瑞医药已公开的专利进行分析来初步了解恒瑞的研发动态。本报告数据采集自SOOPAT专利检索以及汤姆森数据库，统计时间截止于2016年5月13日，由于报告中数据采集范围和专利分析工具的限制，加之水平有限，报告的数据、结论和建议仅供公司内部参考。1．专利申请概况截止2016年5月13日，恒瑞医药已公开的总的专利申请量为233件，无效专利87件，有效以及在审的专利共146件(有效专利98件，在审48件)。按照专利类别区分，这146件专利中有64篇化合物专利、14篇晶型专利、24篇制备方法专利、32篇组合物制剂专利、11篇生物药相关专利以及1篇分析检测专利。如图1所示，2006年以前，恒瑞医药的专利申请数量非常有限。2006年，成立于2000年的上海恒瑞医药公司在抗肿瘤领域以及糖尿病领域开始申请相关专利，且PCT专利申请量逐年大幅提高。截止目前，2014年、2015年以及2016年申请的专利存在尚未公开的情形，因此2014年、2015年以及2016年统计的信息不完整。2图1：恒瑞医药的专利申请量以及专利授权专利量注：2014年、2015年以及2016年专利存在尚未公开的情形2．仿制药2.1多西他赛恒瑞是国内较早进行“进口替代的医药公司之一，通过首次仿制国外大药企的重磅炸弹产品迅速抢占外企的市场份额。其首仿品种多西他赛于2003年上市。2015的销售数据显示，多西他赛销售额占比依然稳居第一，这离不开恒瑞医药的仿制药专利布局策略。原研公司法国的阿文蒂斯持有多西他赛的重要专利：多西他赛起始物的制备方法专利(专利号：93118203.4，以下简称93专利）以及多西他赛三水合物的方法专利（专利号：95193984.X，以下简称95专利）。而恒瑞医药制备多西他赛产品所使用的起始物与93专利不同，另外多西他赛的终产品并不包含结合水，因此恒瑞医药成功规避了原研公司的化合物专利，为后续的上市销售提供了有力的保障(从法国阿文-蒂斯公司诉江苏恒瑞公司“多西他赛”专利侵权案谈起-蒋洪义（北京金信立方律师事务所）)。另外恒瑞医药在2007年申请了多烯紫杉醇无水结晶物的制备方法专利(专利号：ZL200710128123)。2.2其他主要仿制产品其他重磅仿制药品有阿曲库铵、右美托咪定、碘佛醇、复方替加氟+吉美嘧啶+奥替拉西、碘克沙醇。恒瑞医药于2007年6月申请了七氟烷的制备方法专利(专利号：ZL200710128120)以及阿曲库铵制备方法专利(专利号：ZL200710128125)。2007年7月申请保护了碘佛醇的制备方法专利(专利号：ZL200710128124)，从中可以看出恒瑞医药仿制药的专利规避情况。2212635101213919231517713135339191515175200020022004200620082010201220142016总的专利申请量中国专利授权量32.2仿制药的国际化战略2011年12月20日，恒瑞医药生产的抗肿瘤药伊立替康注射液通过美国FDA认证，成为在美国上市销售的首个中国制造的注射剂。2012年8月，恒瑞医药生产的注射用奥沙利铂获准在荷兰上市。2014年11月，恒瑞医药的公司生产的注射用环磷酰胺获准在美国上市销售。2015年，恒瑞医药生产的注射用伊立替康通过认证，获准在日本市场销售。2015年11月，恒瑞医药生产的吸入用七氟烷通过美国FDA认证，获准在美国市场销售。这种国际化战略实施离不开恒瑞药业的PCT专利布局。伊立替康的化合物专利于2004年7月13号到期，恒瑞医药在2007年7月申请保护了伊立替康的制备方法专利(专利号：ZL200710128122)，随后在2009年12月以PCT形式申请保护了伊立替康的制剂专利(公开号：WO2011066684)，并在多个国家进行布局。而奥沙利铂的化合物专利只在美国和日本进行布局，且早在1998年即过期。2007年5月恒瑞医药申请了奥沙利铂制备方法专利(专利号：ZL200710104669)，另外从恒瑞医药的总的PCT专利申请数量来看，未来不只有仿制药出口，其自主研发的创新药也将在国际市场占有一定的份额。3．创新药恒瑞医药始建于1970年的制药厂，历经四十年发展，一跃成为国内最具创新能力的现代化制药企业之一。1992年，恒瑞医药购买北京科研单位的新药异环磷酰胺专利。1995年该药成功上市，当年的单品销售额就突破了1000万。过去几年公司已经实现了从仿制型企业向创新型企业的转变。下面我们列举恒瑞医药的创新药项目。3.1消炎药---艾瑞昔布2011年6月，恒瑞医药的1.1类新药艾瑞昔布上市，该药是由中国医学科学院药物研究所和江苏恒瑞医药共同开发的一种环氧化酶(cyclooxygenase，COX)-2抑制剂，是一种非甾体消炎镇痛药(NSAIDs)，用于缓解骨关节炎的疼痛症状。恒瑞医药于2000年申请的专利(专利号：ZL00105899.1)保护了艾瑞昔布的化合物结构、制备方法以及适应症，该专利在2004年2月以单独提交方式向美国专利局申请，并获得保护。直到2009年恒瑞医药才以PCT形式申请了艾瑞昔布的晶型专利(公开号：WO2010081341)，并在中国和香港获得了专利保护，有效延长了该药物的专利保护期，见表1。4表1：艾瑞昔布的专利列表申请号专利类别申请日法律状态PCT专利申请人主要内容ZL00105899.1结构通式，制备方法，适应症2000/4/17有权无，2003年在美国申请了化合物专利US20040029951中国医学科学院药物研究所，江苏恒瑞保护艾瑞昔布的化合物结构ZL200910003043晶型2009/1/13有权WO2010081341江苏恒瑞保护艾瑞昔布的I性结晶3.2糖尿病---磷酸瑞格列汀，恒格列净，呋格列泛，聚乙二醇洛塞那肽2015年6月，恒瑞医药提交磷酸瑞格列汀的上市申请，但是于2016年4月7日发布撤回磷酸瑞格列汀及片注册申请的公告，磷酸瑞格列汀是恒瑞医药自主研发的用于治疗Ⅱ型糖尿病的DPPIV抑制剂。其化合物专利最早申请于2007年12月26日（优先权日），后以PCT申请公开（公开号：WO2009082881A1），已在美国、欧洲、日本及中国获得授权。在该专利实施例中，采用的是盐酸盐形式。而在2009年，恒瑞又申请了磷酸盐保护（公开号：WO2010135944A1），即API形式。因糖尿病治疗的最终解决方案往往是联合用药，和不同靶点药物的联合用药的专利布局也成为抗糖尿病药物的一大特色。其中，瑞格列汀与罗格列酮或吡格列酮的联合用药也已申请了专利，并获得授权（公开号：WO2011009360），然而与二甲双胍联合用药相关的两个发明申请法律状态为视撤，即尚未获得有效保护，见表2。表2：磷酸瑞格列汀的专利列表申请号专利类别申请日法律状态PCT专利申请人主要内容ZL200880009761结构2008/11/27，有权WO2009082881上海恒保护了瑞格5通式，制备方法用途优先权日:2007/12/26瑞列汀的化合物结构CN200910047075制备方法用途2009/03/05无权/视撤无江苏恒瑞公开了瑞格列汀的制备方法以及用途专利200910129595制剂2009/03/31无权/视撤无江苏恒瑞公开了瑞格列汀的二甲双胍专利ZL200910145237衍生物以及用途2009/5/27有权WO2010135944江苏恒瑞保护了瑞格列汀的磷酸盐以及它的用途专利ZL200910140397联合用药2009/7/21有权WO2011009360江苏恒瑞保护了瑞格列汀与罗格列酮或者吡格列酮的联合用药CN201080014187制剂2010/3/8无权/视撤WO2010111905江苏恒瑞公开瑞格列汀二甲双胍组合物脯氨酸恒格列净为恒瑞自主研发的国家1.1类抗糖尿新药，属于SGLT-2抑制剂，目前处于2/3期临床研究。恒格列净化合物专利最早申请于2010年8月10日（优先权日），后以PCT申请公开了一种C-芳基葡糖苷衍生物通式化合物（公开号：WO2012019496），随后陆续进入欧洲、日本、美国、俄罗斯、中国和台湾。2014年该化合物专利在中国获得授权(专利号：ZL201180003767)。由于企业为了尽量延长药物保护期，该药物目前还未公开其他外围专利，后续将会6进一步跟踪。呋格列泛于2014年5月获得中国化药1.1类临床批件，目前仍处于临床一期阶段。该药是由江苏恒瑞研发的一种用于治疗2型糖尿病的GPR40激动剂。其具体的化合物结构还未公开，但恒瑞医药在2012年前后共有3件关于GPR40激动剂的化合物专利申请，其中有一件以PCT申请公开(公开号：WO2013104257)，并在欧洲、日本、美国、墨西哥进行了专利布局，见表3。因此其结构可能披露在该专利申请中。值得一提的是，GPR40激动剂作为新型的糖尿病靶点治疗药物，目前还处于开发初期，由于其肝毒性，国内外其他企业的GPR40项目AMG-837、LY2881835和TAK-875相继在临床研究上终止。因此呋格列泛是否降低了肝毒性是其关键。表3：恒瑞医药关于靶点GPR40激动剂的化合物专利申请申请人申请日/优先权日申请号主题靶点法律状态PCT上海恒瑞，江苏恒瑞2012/8/22，2011/09/29CN201210300982苯并二氧六环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用GPR40实审无上海恒瑞，江苏恒瑞2012/9/19，2011/9/26CN201210351802稠合环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用GPR40有权无上海恒瑞，江苏恒瑞2012/12/27，2012/01/12zl201280011690多环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用GPR40有权WO2013104257聚乙二醇洛塞那肽是由恒瑞医药和豪森医药合作研发的一种GLP-1受体抑制剂，用于治疗2-型糖尿病，目前处于临床三期。其相关的专利有ZL200680000411.4，ZL201110137330.1，见表4。表4：聚乙二醇洛塞那肽的专利列表申请号专利类别申请日PCT专利申请人主要内容ZL200680000411化合物2006/01/10WO2006074600宏创医药，江苏豪森保护了一种GLP-1受体抑制剂ZL201280018158衍生物2011/05/19WO2012155780江苏豪森，宏创保护了洛塞那肽的聚乙二醇修饰方式7医药3.3抗肿瘤类---甲磺酸阿帕替尼，罗拉吡坦2014年12月13日，恒瑞医药研制的用于治疗晚期胃癌的小分子靶向药物甲磺酸阿帕替尼片上市。该药是胃癌靶向药物中唯一一个口服制剂。阿帕替尼最初是由爱德程实验室(陈国庆创立的中美合资药物研发公司)发现的一个酪氨酸激酶抑制剂，而后将中国的开发权授予恒瑞医药。而除中国外的独家开发权已授予LSKBioPartners/Bukwang。化合物专利最先于2002年在中国提出申请ZL02138671.4，继而又提交PCT申请（公开号：WO2005000232）并陆续在中国、美国、日本、及欧洲获得授权，为药品的后续研发及上市提供了绝对的专利保护。在研发过程中，江苏恒瑞又陆续申请了相关的外围专利。其中，由于该化合物在使用过程中存在稳定性、生物利用度等问题，发现将其制备成相应的盐能够解决