酮酸的内分泌和代谢效应

Keto-steril酮酸的内分泌和代谢效应中度或重度CKD患者应从限制蛋白质饮食合并酮酸/氨基酸治疗中获益FreseniusKabiKeto-steril对蛋白质合成与分解的作用对肾小球高滤过的作用减少蛋白尿减轻尿毒症状缓解代谢性酸中毒改善葡萄糖代谢与胰岛素敏感性治疗钙磷代谢紊乱、继发性甲状旁腺功能亢进和肾性骨营养不良调整血脂抗氧化(V)LPD合并开同(酮酸/氨基酸)补充内分泌和代谢作用Keto-steril慢性肾脏病往往伴随着一系列的标志和症状，如血尿素氮和血清肌酐浓度的升高。低蛋白饮食合并酮酸/氨基酸治疗的疗效：将氨基转给酮酸以降低氮含量直接抑制尿素产生支链氨基酸转氨酶的活性增强逐步改善胃肠、骨骼、磷、钙异常，调节内分泌-代谢、水电解质紊乱(V)LPD合并开同(酮酸/氨基酸)补充尿毒症症状Keto-steril慢性肾脏病的代谢性酸中毒病理作用代谢性酸中毒支链氨基酸氧化•蛋白质分解激活蛋白水解路径•对胰岛素及胰岛素样生长因子-1的抵抗•白蛋白合成减少•刺激甲状旁腺激素分泌及破骨细胞•抑制成骨细胞活性•骨骼对氢离子具有缓冲作用•干扰25(OH)维生素D2的活化途径骨矿物质丢失肌肉量减少Keto-steril(V)LPD合并酮酸/氨基酸补充改善代谢性酸中毒Keto-sterilCKD的钙、磷和骨骼异常发病机理25(OH)D2转化减少血1,25(OH)2D3减少骨骼及肠道1,25(OH)2D3受体功能改变血清磷酸盐增加酸中毒磷酸盐量减少肾功能减退(50ml/min)血清钙减少PTH分泌增加继发性甲状旁腺功能亢进纤维性骨炎低转运骨病甲状旁腺增生骨质软化症骨质疏松和骨脱钙Al3+中毒Keto-steril针对钙、磷酸盐及骨骼异常的治疗1.降低血磷限制磷酸盐饮食：(V)LPD合并酮酸/氨基酸补充磷酸盐7-9mg/kg/d口服磷螯合剂2.升高/维持血钙浓度口服补充剂[如：碳酸钙、醋酸钙、开同®(约600mg/day)](V)LPD合并开同(酮酸/氨基酸)补充纠正钙磷异常Keto-steril00.511.522.5Fröhlingetal.(1983)Schmickeretal.(1987)Lindenauetal.(1990)Combeetal.(1993)Lafageetal.(1992)Aparicioetal.(1993)Barsottietal.(1998)DiIorioetal.(2003)S血清磷酸盐(mmol/l)研究前研究后患者数4630222717232110持续时间（月）6181224123618(V)LPD合并开同酮酸/氨基酸补充对血磷的影响Keto-steril0100200300400500600Fröhlingetal.(1983)Schmickeretal.(1987)Lindenauetal.(1990)Combeetal.(1993)Lafageetal.(1992)Aparicioetal.(1993)Barsottietal.(1998)DiIorioetal.(2003)血清甲状旁腺素(pg/ml)研究前研究后患者数4630222717232110持续时间（月）6181224123618(V)LPD合并开同(酮酸/氨基酸)补充对血PTH的影响Keto-steril50%以上的CKD患者葡萄糖代谢异常。特征：葡萄糖耐量异常由于-肝葡萄糖产生增加-胰岛素抵抗（周围组织葡萄糖代谢降低）-细胞内K+缺乏-代谢性酸中毒-胰高血糖素、儿茶酚胺、生长素和泌乳素增加-多种潜在毒性代谢物高胰岛素血症由于--周围组织胰岛素抵抗-胰岛素清除率降低（尿毒症毒素干扰胰岛素降解及其作用）CKD患者的葡萄糖代谢共同特征Keto-sterilGINetal.(1994):AmJClinNutr,59,663-666(V)LPD合并开同(酮酸/氨基酸)补充胰岛素清除率Design实验设计:患者数/健康数:n=17/10GFR:14.62.9ml/min饮食构成:极低蛋白质饮食(0.3克蛋白质/kg/天)+KA/AA+CaCO3持续时间：3个月健康对照Keto-steril(V)LPD合并开同(酮酸/氨基酸)补充胰岛素敏感性改善胰岛素刺激下的葡萄糖氧化(=葡萄糖利用)RIGALLEAUetal.(1997):KidneyInt,51,1222-12270123456Basal1ststep2ndstep葡萄糖非氧化作用(mg/kg/min)BeforeVLPD+KA/AAAfterVLPD+KA/AADesign:患者数n=6GFR:13.63.1ml/min饮食构成:极低蛋白质饮食(0.3gprotein/kgbw/day)+KA/AA+CaCO3持续时间：3个月实验过程胰岛素(mU/kg/min)15时间(min)120240**Keto-steril胰岛素清除率增加(~30%)血胰岛素水平降低（20-30%）改善外围组织胰岛素敏感性/糖耐量试验改善改善外围组织葡萄糖代谢（促进葡萄糖的存储和氧化）减少内源性葡萄糖生成可能机制：-减少食物蛋白产生的尿毒症毒素（肽）-纠正代谢性酸中毒-亮氨酸/异亮氨酸刺激下的葡萄糖代谢(V)LPD合并酮酸/氨基酸补充全面改善葡萄糖代谢Keto-steril支链氨基酸促进肌细胞对葡萄糖的摄取亮氨酸异亮氨酸葡萄糖PI3-kinasePKC葡萄糖糖原mTOR信号+++NISHITANIetal.(2004):Biochem.Biophys.Res.Commun.,313,387-389PI3-kinase:磷脂酰肌醇3-激酶mTOR:哺乳动物雷帕霉素受体PKC:蛋白激酶C酮酸也能促进肌细胞对葡萄糖的摄取Keto-steril胰岛素拮抗作用胰岛素抵抗葡萄糖不耐受动脉粥样硬化肝脂肪酶活性减弱甘油三酯生成量增加高胰岛素血症高甘油三酯血症CKD中的葡萄糖和脂质代谢发病机理尿毒症甘油三酯清除减少脂蛋白脂酶活性减弱Keto-steril随着肾功能进展，血脂异常加剧。(GFR40-60ml/min)开始维持性透析后心血管病死亡率高达25-50%心血管事件危险因素：传统的心血管事件危险因素高血压、糖尿病、家族史、抽烟高血脂（甘油三酯升高，HDL-Chol降低，载脂蛋白A1/载脂蛋白B1降低，脂蛋白Lp(a)升高）CKD的特征贫血，高PTH，oxLDL潜在的危险因素同型半胱氨酸,CRP（C反应蛋白）/营养不良,不对称二甲基精氨酸(ADMA)?CKD中的脂质代谢共同特征Keto-steril0100200300400500DiIorioetal.(2003)Teplanetal.(2003)Hansenetal.(2002)Teplanetal.(2001)Aparicioetal.(1987)Ciardellaetal.(1988)Loschiavoetal.(1988)Triglyceride(mg/dl)StudybeginStudyend患者数10634120231940非糖尿病非糖尿病糖尿病非糖尿病非糖尿病非糖尿病非糖尿病饮食/药物VLPD/KALPD/KA/EPOLPDLPD/KA/EPO/FeVLPD/KAVLPD/KALPD时间(月)1836481234-1812(V)LPD合并酮酸/氨基酸补充对甘油三酯的作用Keto-steril010203040506070Teplanetal.(2003)Hansenetal.(2002)Teplanetal.(2001)Aylietal.(2000)Ciardellaetal.(1988)Loschiavoetal.(1988)HDL-cholesterol(mg/dl)StudybeginStudyend(V)LPD合并酮酸/氨基酸补充对HDL-胆固醇的作用Noofpatients634120221940non-diabeticsdiabeticsnon-diabeticsnon-diabeticsnon-diabeticsnon-diabeticsDiet/MedicationLPD/KA/EPOLPDLPD/KA/EPO/FeVLPD/KAVLPD/KALPDDuration(months)3648128-524-1812Keto-steril(V)LPD合并酮酸/氨基酸补充对非传统危险因素的改善作用非传统危险因素饮食治疗效果作者高同型半胱氨酸LPD+KA/AAT0vsT36months:45%Teplanetal.(2004)血症(V)LPD+KA/AALPDvsVLPD:56%Bergesioetal.(2004)CRPVLPD+KA/AAT0vsT18months:25%DiIorioetal.(2003)LPD+KA/AAT0vsT36months:61%Teplanetal.(2004)(V)LPD+KA/AALPDvsVLPD:50%Bergesioetal.(2004)HPTHVLPD+KA/AAT0vsT18months:45%DiIorioetal.(2003)LPD+KA/AAT0vsT36months:50%Teplanetal.(2004)VLPD+KA/AAT0vsT4±2monts:50%Barsottietal.(1998)Ox-LDL(V)LPD+KA/AALPDvsVLPD:27%Bergesioetal.(2004)Keto-steril(V)LPD合并酮酸/氨基酸补充全面改善脂质代谢血脂指标的显著改善，降低心血管事件发生！降低甘油三酯、总胆固醇增加高密度脂蛋白胆固醇apoAI与apoB(载脂蛋白A1/载脂蛋白B1)比值增加(apoAI,apoB)减少脂蛋白降低非传统危险因素(如高同型半胱氨酸血症,CRP,HPTH,oxLDL)Keto-steril可能的机制饮食的调整（减少动物食品摄入量）降低血脂支链酮酸的代谢作用增加乙酰CoA脂肪酸作为能量来源的需求减少其他因素：-减少蛋白尿，增加血清白蛋白-改善内分泌参数（改善甲状旁腺功能亢进，增加男性尿毒症患者的血睾酮水平，改善甲状腺素水平）传统的抗氧化剂（维生素C、A、E）的抗氧化作用，酮酸抗氧化和素食中富含氢硫基的氨基酸。(V)LPD合并开同(酮酸/氨基酸)补充改善脂质代谢的机制Keto-sterilCKD患者的抗氧化状态CKD患者的特征患者较健康人群处于氧化应激状态。反应氧产物增加抗氧化系统紊乱红细胞脂质膜的过氧化反应（LPO）增加结果：心血管并发症加速动脉粥样硬化导致红细胞僵硬（是肾性贫血的原因之一）CKD进展Keto-steril酮酸和脂质过氧化（LPO）•对16个患者予6个月VLPD+酮酸饮食，评价对LPO的作用参数CRFVLPD+KA后RBCMDA（脂质过氧化产物）RBCPUFA（多不饱和脂肪酸）Peuchantetal,FreeRadicBiolMed(1997)22(1-2):313-2Keto-steril对肾脏和生化效应Peuchantetal,FreeRadicBiolMed(1997)22(1-2):313-2Keto-steril对红细胞膜脂质的作用Peuchantetal,FreeRadicBiolMed(1997)22(1-2):313-2Keto-sterilPeuchantetal,FreeRadicBiolMed(1997)22(1-2):313-2FreeMDA:自由基TotalMDA:总脂质过氧化产物Keto-steril(V)LPD合并开同(酮酸/氨基酸)补充抗氧化特征可能机制：限制蛋白质和磷的摄入降低氧消耗改变细胞膜脂肪酸成分素食中富含具有抗氧化作用的维生素（如：维生素E、C、A）酮酸能够清除过氧化氢富含氢硫基的氨基酸可以清除ROS(氧化应激反应产物)基本原理有效调节ROS(如脂质过氧化,oxLDL(氧化低密度脂蛋白)产物）Keto-steril内分泌和代谢作用