血液透析的抗凝方法

血液透析仍然是目前治疗慢性肾衰竭最主要的治疗方法。随着慢性肾衰竭发病率的上升和国家经济的发展，血液透析患者的数量逐年上升。血液透析作为一种体外循环治疗，实施血液透析治疗，绝大多数情况下需要应用抗凝剂。应用抗凝剂的目的血液透析应用抗凝剂的目的保持良好体外循环状态。预防因体外循环诱发的凝血活化导致的机体合并血栓性疾病的危险。减少血液细胞与透析膜接触诱发的炎症反应。提高生物相容性，保证血液透析治疗的有效进行炎症引起凝血活性氧内毒素肝脏合成Fbg↑ATⅢ↓PC↓IL-6TFTNF-αIL-1β血栓形成血液高凝PGI2↓TFPI↓TM↓tPA↓vWF↑TF↑PAI-1↑中性粒细胞活化内皮细胞损伤单核细胞活化凝血促进炎症内、外源凝血途径血小板Ca++↑cAMP↓PDGF↑5-HT↑G蛋白耦联IL↑TNF↑ET↑PG↑凝血酶↑凝血酶受体中性粒细胞内皮细胞单核细胞血小板积聚释放反应PKCMAPKNFκB炎症反应↑平滑肌、系膜细胞凝血酶纤维蛋白原纤维蛋白内皮细胞、炎症细胞增殖、表型变化、表达一氧化氮、前列环素、vWF、TSP、t-PA、PAI-1、IL-8、ICAM-1凝血酶通过纤维蛋白的作用有效的抗凝治疗能减少体外循环导致的炎症反应，提高血液的生物相容性。尿毒症患者的凝血状态众多的研究表明：尿毒症患者普遍存在血浆PF1+2、TAT、FPA水平和PIC、D-dimer水平以及PF4、βTG水平的升高，提示尿毒症患者存在凝血活性亢进、继发性纤溶活性增强以及血小板活化。以糖尿病肾病、系统性红斑狼疮、血管炎等合并血管病变作为原发疾病的患者凝血活性进一步增强。尿毒症患者处于高凝血状态，易于血栓形成。为什么内皮细胞的生理抗凝血功能PGI2NO分解ADPTFPI肝素样物质TMPCAPCPS分解Ⅴa、ⅧatPA抑制血小板集聚抑制凝血促进纤溶ATⅢ内皮功能损伤的内皮细胞促进凝血vW因子PAFTF凝血酶原凝血酶PAI-1促进血小板集聚增强凝血活性抑制纤溶聚集Va、Xa内皮功能尿毒症患者凝血亢进的机制免疫复合物沉积补体活化溶酶体酶的释放单核、巨噬细胞释放凝血活化因子GBM损伤、胶原暴露组织因子释放内源性凝血系统活化外源性凝血系统活化内皮细胞损伤、活化系膜细胞、炎症细胞释放IL1、TNF免疫性炎症尿毒症毒素等大量蛋白尿尿中抗凝物质丢失肝脏合成凝血因子增多凝血亢进尿毒症患者常常合并出血倾向尿毒症患者因各种代谢产物等毒素作用，患者血小板功能低下，常常导致尿毒症患者的出血倾向。过强的抗凝治疗必将加重尿毒症患者的出血倾向。尿毒症患者实施血液透析治疗时抗凝剂的使用应精确调整。我国血液透析中抗凝剂应用的现状？患者：男性358人，女性367人，年龄56.6±15.0岁透析年限：39.77±4.75(m)透析方式：HD697人(96.14%)；HDF28人(3.86%)透析频率：HD2.57±0.5(次/周)；HDF0.43±0.8(次/月)采用问卷调查方式，调查北京、哈尔滨、沈阳、大连4城市5家医院6个血液净化中心，725例维持性血液透析患者的抗凝治疗方案与相关问题凝血指标检测一般情况凝血指标测试例数测试血净中心凝血酶时间(s)132（18.2%）4个血浆活化部分凝血酶原时间(s)360（49.7%）5个血浆凝血酶原活动度(%)134（18.5%）3个国际标准化比值174（24.0%）4个血浆纤维蛋白原(g/l)360（49.7%）5个血浆D-二聚体(μg/ml)61（8.4%）2个血浆抗凝血酶Ⅲ(%)48（6.6%）1个出血、血栓合并症患者凝血指标检测情况凝血指标合并出血合并血栓无合并症凝血酶时间(s)18.8%23.1%17.3%血浆活化部分凝血酶原时间(s)44.4%51.9%50.0%血浆凝血酶原活动度(%)18.8%28.1%17.7%国际标准化比值29.9%28.9%21.6%血浆纤维蛋白原(g/l)43.9%51.9%50.2%血浆D-二聚体(μg/ml)7.6%7.7%8.6%血浆抗凝血酶Ⅲ(%)5.6%5.8%6.9%抗凝剂应用一般情况透析中心肝素/LMWH（%）肝素剂量（IU/kg）LMWH剂量（IU/kg）141.5/58.579.9±17.282.7±12.8262.9/37.182.0±22.263.1±18.9393.9/6.1071.1±22.290.2±19.24*53.5/46.553.0±18.656.1±18.05*93.5/6.5049.2±16.764.0±22.46*92.5/7.5074.9±14.260.7±14.4*：普通肝素预冲透析中心44%肝素盐水冲洗透析中心52%肝素盐水保留15分钟，引血时弃去透析中心62%肝素盐水保留20分钟，500ml生理盐水冲洗同一家医院LMWH的剂型情况血净中心LMWH剂型1吉派林（5000IU）、法安明（5000IU）2速碧凝（0.4ml）、克塞（4000IU）3吉派林（5000IU）4立迈青（2500IU）、尤尼舒（5000IU）5法安明（5000IU）6速碧凝（0.4ml）、法安明（5000IU）不同疾病抗凝剂应用情况原发疾病肝素/LMWH（%）肝素剂量（IU/kg）LMWH剂量（IU/kg）高血压73.5/26.579.9±17.264.3±17.0糖尿病70.7/29.382.0±22.258.8±17.7其他71.5/28.571.1±22.270.2±19.0合并症肝素/LMWH（%）肝素剂量（IU/kg）LMWH剂量（IU/kg）出血71.5/28.555.5±23.768.7±24.2血栓76.3/23.762.5±19.162.1±24.3未见72.7/27.369.5±21.365.1±18.3原发疾病合并症小结仅仅少部分患者实施了凝血指标检测，选择的指标多为APTT和纤维蛋白原抗凝剂种类和剂量选择各个血净中心存在明显差别抗凝剂剂量的选择并没有考虑患者的原发病和是否合并出血、血栓合并症LMWH剂量的选择主要与应用LMWH的剂型有关目前血液透析抗凝治疗方案为经验性治疗如何在血液透析中合理应用抗凝剂正确评价血液透析患者的凝血状态合理选择抗凝药物合理选择抗凝药物剂量合理选择抗凝药物的使用方式注意事项和存在的问题凝血、纤溶的生理过程↓ⅫⅪⅩⅨⅦaⅫaⅪaⅨa+ⅤaⅩa+Ⅷa↓↓↓凝血酶原炎性细胞浸润组织损伤胶原、激肽TF←+TFPI（-）↓凝血酶PF1+2PCAPCPSⅤa,Ⅷa（-）TMTATATIII纤维蛋白原纤维蛋白单体稳定纤维蛋白XIIIXIIIa↓FPAPAI-1tPA、uPA（-）↓纤溶酶原纤溶酶2PIPICFDPD-dimer凝血、纤溶的分子指标凝血系统纤溶系统启动因子：TF、Ⅶa、Ⅻa启动因子：tPA、uPA启动抑制因子：TFPI启动抑制因子：PAI-1凝血酶生成：PF1+2、TAT纤溶酶生成：PIC凝血酶活性：FPA纤溶酶活性：FDPD-dimerD-dimer凝血抑制因子：ATⅢ、PC纤溶抑制因子：2PIPS内皮细胞损伤TM、vW因子目前临床上广泛使用的APTT、PT反映的是否具有出血倾向血小板功能检测全血血小板计数血小板释放功能β2血小板球蛋白(β2TG)血小板4因子(PF4)血小板活化全血GMP-140（P选择素）P选择素阳性血小板数量——最客观、直接、特异血小板功能检测血小板集聚功能诱导剂：肾上腺素、ADP、瑞斯托霉素、凝血酶受体活性肽方法：富含血小板血浆比浊法刺激后血小板计数血小板功能分析仪如何判断血液透析时体外、体内的凝血状态动脉针管端反映体内凝血状态静脉针管端反映体外循环凝血状态选用敏感的指标：凝血指标：TAT、PF1+2、FPA纤溶指标：PIC、D-dimer血小板活化：PF4、GMP140检测成本高、时间长，不易于临床常规开展。血液透析前需要检测的指标血小板数量，有条件应检测血小板功能→了解血小板功能血浆抗凝血酶Ⅲ活性→决定是否可以应用肝素或LMWH血浆部分活化凝血酶原时间、凝血酶原时间、国际标准化比值、D-双聚体、纤维蛋白原定量→了解是否有潜在出血倾向评估脂代谢和骨代谢异常程度→决定是选择肝素，还是LMWH评估患者临床上有无出血和血栓栓塞性疾病的发生和风险有条件应检测血浆前凝血酶片段1+2、凝血酶-抗凝血酶Ⅲ复合物和纤维蛋白肽A→精确了解患者凝血状态如何在血液透析中合理应用抗凝剂正确评价血液透析患者的凝血状态合理选择抗凝药物合理选择抗凝药物剂量合理选择抗凝药物的使用方式注意事项和存在的问题选择抗凝方案前需要考虑的问题出血凝血功能异常止血功能异常血栓栓塞疾病的风险感染、肿瘤心肌梗塞、脑血栓、深静脉血栓选择抗凝方案前需要考虑的问题凝血状态华法林、抗血小板药物的使用先天性凝血因子缺乏大量蛋白尿导致抗凝血酶Ⅲ活性降低滤器材质合成膜血仿膜纤维素膜常用血液透析的抗凝技术无抗凝剂普通肝素低分子肝素枸橼酸钠阿加曲班不使用抗凝剂的透析治疗（无肝素透析）主要适用于凝血因子、血小板减少或缺乏，具有出血倾向的患者以及外科手术术后具有伤口出血危险的患者。无肝素透析安全吗无肝素透析时患者体内凝血状态的变化30分钟60分钟90分钟PICTATPF4APTT无肝素透析后30分钟既有凝血的活化，90分钟时存在明显凝血亢进，并因有纤维蛋白的产生而继发性纤溶活化。Kaizu,etal.NipponRinsho2004无肝素透析时患者体内凝血状态的变化无肝素透析1小时后，APTT缩短，凝血活化。Romao,etal.NDT1997Ambuhl,etal.NDT2001无明显出血倾向的凝血因子、血小板减少或缺乏的尿毒症患者，实施无肝素透析即使能顺利进行，但仍存在血栓形成的危险血液透析常用的抗凝药物增强凝血抑制因子活性药物：肝素和低分子肝素直接抑制凝血因子活性药物：阿加曲班、枸橼酸钠抗血小板药物：阿司匹林等肝素普通肝素（heparin）为分子量5000～20000的粘多糖蛋白，具有大量的阴电荷。肝素作为抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）的辅助因子，能增强ATⅢ与凝血酶、活化型凝血因子Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa和激肽释放酶结合，并抑制其活性；并且，在肝素存在下，ATⅢ可与Ⅶa结合，抑制组织因子/Ⅶa复合物的形成。因此，肝素在体内具有很强的抗凝活性。普通肝素的抗凝作用依赖于体内抗凝血酶Ⅲ的存在，是目前国内血液透析时最常用的抗凝剂。肝素药理作用特点肝素药理作用的研究进展抗凝、抗栓和促纤溶作用抗炎作用抑制免疫复合物介导疾病的作用调节细胞增殖扩张血管与降压作用对脂质代谢的影响调节细胞外基质的代谢肝素药理作用特点肝素的副作用•出血倾向•肝素诱发的血小板减少症•高脂血症•骨质脱钙•加重尿毒症性心包炎患者心包填塞的危险肝素药理作用特点肝素诱发的血小板减少症（HIT）因使用肝素而诱发的血小板减少、并合并血栓形成或原有血栓加重的一种病理生理现象肝素PF4抗原抗肝素-PF4抗体（HIT）复合物血小板FcγRIIa血小板活化血栓形成++•应用肝素治疗的患者1%~5%•在心脏外科HIT抗体阳性率20%~50%，但HIT发病小于2%•普通肝素HIT抗体阳性率9.1%，LMWH仅2.8%•血液透析患者HIT发病多在应用肝素开始后的1个月内，发病率0%~1.2%（在日本约4%）HIT的流行病学Lindhoff-last,etal.BrJHaematol2002BoonDM,etal.ThrombHaematol1996肝素药理作用特点•应用肝素治疗后5~10日内血小板下降50%以上或降至10万/μl以下•合并血栓、栓塞性疾病（深静脉最常见）•HIT抗体阳性•停用肝素5~7日后，血小板数可恢复至正常HIT的诊断肝素药理作用特点•停用肝素或LMWH•停用肝素或LMWH1个月内有53%患者出现血栓、栓塞性疾病，因此需要抗血小板、抗凝或促纤溶治疗•发生HIT后，一般禁止再使用肝素或LMWH。在HIT发生后100天内，再次应用肝素或LMWH可诱发伴有全身过敏反应的急发性HIT。HIT的治疗肝