泰索帝联合卡培他滨对比泰索帝联合顺铂治疗恩环类耐药的局部晚期

泰索帝®联合卡培他滨对比泰索帝®联合顺铂治疗先期蒽环类化疗的局部晚期和/或转移性乳腺癌患者的随机、多中心临床研究项目负责人中国军事医学科学院307医院江泽飞教授中国医学科学院肿瘤医院内科徐兵河教授版本号：1.1版本日期：2008年3月25日协办单位：赛诺菲-安万特公司泰索帝®联合卡培他滨对比泰索帝®联合顺铂治疗先期蒽环类化疗的晚期乳腺癌的临床研究(TAX625)2研究中心中心编号研究单位负责人联系电话01中国医学科学院肿瘤医院徐兵河1350102869002解放军307医院肿瘤江泽飞1390137217003北京协和医院孙强1360102355104北京肿瘤医院欧阳涛卫燕1360123942205解放军总医院杨俊兰1391089097106黑龙江省肿瘤医院张清媛1331361289807吉林省肿瘤医院程颖1394301285108中国医大附院刘运鹏吴荣1384035520009天津肿瘤医院佟仲生1392045820710山东省肿瘤医院王永胜1350540998911山西肿瘤医院梁晓波王玉1330340480512上海肿瘤医院邵志敏胡夕春13611709888；13浙江大学附属第一医院沈朋1381918829814中山大学附属肿瘤医院林桐愉刘冬耕13926400320；15广东省人民医院廖宁1390305410616福建省肿瘤医院刘健1390691272717北京大学第三医院李惠平1362109533318北京人民医院杨德起1391012057919北大医院刘荫华1390136752020鞍山市肿瘤医院周立中13998054495泰索帝®联合卡培他滨对比泰索帝®联合顺铂治疗先期蒽环类化疗的晚期乳腺癌的临床研究(TAX625)321西安交大一附院何建军22福州总医院欧阳学农目录⒈研究背景………………………………………………………………………………⒉研究目的………………………………………………………………………………⒉⒈主要目的……………………………………………………………………………⒉⒉次要目的……………………………………………………………………………⒊研究计划………………………………………………………………………………⒊⒈计划概要……………………………………………………………………………⒊⒉研究中心和病例……………………………………………………………………⒋研究对象………………………………………………………………………………⒋⒈入选程序……………………………………………………………………………⒋⒉入选标准……………………………………………………………………………⒋⒊排除标准……………………………………………………………………………⒋⒋剔除标准……………………………………………………………………………⒋⒌退出标准……………………………………………………………………………⒋⒍合并用药和伴随治疗………………………………………………………………⒌试验方案………………………………………………………………………………⒌⒈试验药品……………………………………………………………………………⒌⒉药品管理……………………………………………………………………………⒌⒊试验设计……………………………………………………………………………⒌⒋药物剂量的调整……………………………………………………………………(05)(06)(06)(06)(06)(07)(07)(07)(07)(07)(08)(09)(09)(09)(10)(10)(11)(11)(12)泰索帝®联合卡培他滨对比泰索帝®联合顺铂治疗先期蒽环类化疗的晚期乳腺癌的临床研究(TAX625)4⒌⒌治疗时间……………………………………………………………………………⒌⒍伴随治疗……………………………………………………………………………⒌⒎观察指标和检查时间………………………………………………………………⒍临床评价……………………………………………………………………………⒍⒈疗效评价……………………………………………………………………………⒍⒉安全性评价…………………………………………………………………………⒎伦理规范………………………………………………………………………………⒎⒈知情同意……………………………………………………………………………⒎⒉伦理规范及政策法规………………………………………………………………⒏质量保证………………………………………………………………………………⒏⒈对申办者的要求……………………………………………………………………⒏⒉对研究者的要求……………………………………………………………………⒐数据处理及资料保存…………………………………………………………………⒐⒈病例报告表（CRF）…………………………………………………………………⒐⒉建立数据库…………………………………………………………………………⒐⒊统计学………………………………………………………………………………⒐⒋资料的保存…………………………………………………………………………10.附件…………………………………………………………………………………附件1：临床研究流程表……………………………………………………………附件2：身体状况评分标准（Karnofsky评分）…………………………………附件3：肿瘤病人生活质量评分表（EORTCQLQC-30）……………………………附件4：抗肿瘤药物客观疗效评价标准(RECIST)…………………………………附件5：不良反应的评价标准(NCICTC3.0)………………………………………(12)(13)(13)(14)(14)(15)(17)(17)(17)(17)(17)(18)(18)(18)(18)(18)(19)(24)(25)(26)(28)(32)泰索帝®联合卡培他滨对比泰索帝®联合顺铂治疗先期蒽环类化疗的晚期乳腺癌的临床研究(TAX625)5⒈研究背景乳腺癌是发生于女性最常见的恶性肿瘤，也是女性因癌症引发死亡的第二大原因。辅助激素治疗和化疗大大增加了早期癌症患者治愈的希望。以细胞毒性制剂为辅助化疗可以有效地防止或延迟疾病复发并成为标准的治疗方案。尽管在早期乳腺癌的治疗上已经有了显著的进步，但是晚期乳腺癌的预后仍然很差；转移性乳腺癌（MBC）几乎无法治愈。实际上，MBC患者的中位存活期是24-36个月而5年存活率仅为15％[1]。骨转移患者的存活期稍长，5年存活率稍高（20-40％）。出现脏器转移的患者尤其是肝转移，预后极差，中位存活期仅为8-10个月。这些统计数据表明，乳腺癌患者迫切需要新的有效的药物制剂以及治疗方案。当乳腺癌患者出现远处肿瘤转移时，目前治疗基本上是姑息治疗。转移性乳腺癌的一线治疗方案包括适当的内分泌疗法和化疗（典型的，蒽环类药物和紫杉烷类）。当HER2/neu高表达时也可接受赫赛汀的治疗[2]。泰索帝®是属于紫杉烷类抗癌药物家族中的一员。于1986年首次合成，依照其临床前活性证据在许多癌症适应症中进行了临床评价。在治疗转移性乳腺癌中，以最常用的剂量100mg/m2每3周的第1天给药，一线治疗的II期研究报告缓解率为54％-68％[3,4]，二线治疗的II期研究中为53-58％[5,6,7]。曾用蒽环类药物治疗的392名转移性乳腺癌患者中，泰索帝®100mg/m2Q3W与丝裂霉素12mg/m2Q6W和长春碱6mg/m2Q3W进行随机比较[8]。观察到泰索帝®具有显著的高缓解率（30％vs.12％）。而且，泰索帝®治疗组的疾病进展时间（中位疾病进展时间分别是19和11周）和总生存期（中位生存期分别是11.4和8.7个月）显著延长。在另一个研究中，先前应用烷化剂治疗的326名转移性乳腺癌患者随机接受泰索帝®剂量为100mg/m2或阿霉素75mg/m2Q3W[9]。再次证明了泰索帝®在缓解率（48％对33％），疾病进展时间（中位数26周对21周）和总生存期（中位数15个月对14个月）方面的优越性。泰索帝®已经被批准在欧盟和美国用于治疗化疗失败的局部晚期或转移性乳腺癌患者。泰索帝®的剂量限制毒性是暂时性的嗜中性粒细胞减少。对于每3周100mg/m2的剂量，75.4％患者发生了4级的嗜中性粒细胞减少，然而通常不需要干细胞支持治疗。其他毒性（所泰索帝®联合卡培他滨对比泰索帝®联合顺铂治疗先期蒽环类化疗的晚期乳腺癌的临床研究(TAX625)6有等级）包括贫血（90.4％），脱发（75.8％），无力（61.2％），神经病变（49.3％），体液潴留（外周水肿，胸腔积液或腹水）（47％），口腔炎（41.7％），恶心/呕吐（分别为38.8%和22.3％），和腹泻（38.7％）[10]。应当密切观察患者是否有超敏反应，尤其在第一和第二次滴注的时候。卡培他滨是口服的5’-脱氧-5-氟尿苷酸（5’-DFUR）的非细胞毒前体[11]。口服后卡培他滨在胃肠道中主要以原型被吸收，然后逐步转化为细胞毒成分的5-FU[12]。首先，卡培他滨主要在肝脏中经60kDa羧酸酯酶水解为5’-脱氧-5-氟胞苷（5’-DFCR）。而后5’-DFCR经主要存在于肝脏和肿瘤组织中的胞苷脱氨酶脱氨，生成5’-DFUR。最后，5’-DFUR到5-氟尿嘧啶（5-Fu）的代谢由和肿瘤相关的血管增生因子，胸腺苷磷酸化酶（TP）催化完成。和正常组织相比较，肿瘤组织中的胸腺苷磷酸化酶浓度较高，因此5-FU将优先在肿瘤组织中产生。在结直肠癌患者的一项研究中显示，与正常组织相比，卡培他滨首先在肿瘤中活化5-FU。人类异种移植模型中卡培他滨和泰索帝®联合用药确实能够产生比二者相加更大的功效[13]。认为此机制是与泰索帝®诱导的胸苷磷酸化酶（TP）活性上调有关。然而，在一些没有TP表达的细胞系中，卡培他滨和泰索帝®仍有协同作用，表明在此过程中可能有其他机制参与[14]。2001年，美国已经批准卡培他滨和泰索帝®联合治疗含蒽环霉素化疗失败的MBC患者。2002年春，欧盟亦予以批准。中国北京307医院江泽飞教授应用泰索帝®联合卡培他滨方案治疗晚期或转移性的乳癌有效率为60％[20]。另外，顺铂，这一广泛用于实体瘤治疗的药物，也开始在临床上用于乳腺癌的治疗。一些研究结果显示[15,16]，含顺铂的方案一线治疗转移性乳癌有效率大约45％－54％，顺铂二线或三线治疗仍然有效，大约10％[17,18]。中国医学科学院肿瘤医院徐兵河教授应用而泰索帝®联合顺铂的方案一线治疗晚期或转移性的乳癌有效率为45％[19]。因此，我们开展本研究，将通过观察泰索帝®联合卡培他滨或顺铂的有效性和安全性来比较两方案的差异。⒉研究目的⒉⒈主要目的评价泰索帝®/卡培他滨方案与泰索帝®/顺铂方案联合治疗蒽环类药物化疗的局部晚期和/或转移性乳腺癌患者的有效率(RR)、肿瘤治疗进展时间(TTP)、治疗失败时间（TTF）和2年无进展生存（PFS）率。⒉⒉次要目的泰索帝®联合卡培他滨对比泰索帝®联合顺铂治疗先期蒽环类化疗的晚期乳腺癌的临床研究(TAX625)7评价泰索帝®/卡培他滨方案与泰索帝®/顺铂方案联合治疗蒽环类药物化疗的局部晚期和/或转移性乳腺癌患者的安全性、生活质量(QOL)。⒊研究计划⒊⒈计划概要这是一项联合化疗药物治疗乳腺癌的开放、随机、多中心的II期临床试验研究。试验设计：试验A组（泰索帝®/卡培他滨）和试验B组（泰索帝®/顺铂），观察两组有效率、肿瘤进展时间、治疗失败时间、安全性及生活质量的差异。⒊⒉研究中心和病例本项研究为一项国内多中心研究，本试验共需60对（120例）患者参加。⒋研究对象此研究的目标人群是年龄≥18岁的女性，患有局部晚期和/或转移性乳腺癌，曾接受过蒽环类治疗的，详细细节参见下面的章节4.2。⒋⒈入选程序⒋⒈⒈凡符合入选标准的病人首先要在了解试验详情后签署《知情同意书》。⒋⒈⒉当病人完成入组前所有检查并合格时方可正式入组。⒋⒈3.分配病人入组的方法:所有符合纳入条件的患者将以1:1的比例随机分配到TX或TP组。本试