研究生治疗阿尔茨海默病的药物发展

1老年痴呆的病理机制与药物治疗进展熊文碧四川大学华西医学中心药理室23痴呆的临床症状(ABC)认知功能损害Cognition行为精神障碍Behaviour日常生活能力减退Abilityofdailyliving记忆抑郁工具性生活能力定向焦虑躯体性生活能力计算幻觉逻辑推理妄想抽象思维徘徊语言能力人格改变视空间能力攻击或敌意执行功能睡眠障碍4什么是痴呆？痴呆(Dementia)是一种以认知功能缺损为核心症状的获得性临床综合征，其认知损害的程度足以影响日常生活、社交或职业功能或与个人以前相比有显著下降。AmericanPsychiatricAssociation.1994.5认知症状独立生活能丧失行为障碍护理院安置痴呆的病程6痴呆的原因变性性阿尔茨海默病(AD)路易体痴呆(LBD)帕金森病痴呆(PDD)血管性额颞叶痴呆(FTD)多发梗塞性痴呆皮克病(Pick)战略性部位的单个梗塞亨廷顿病(HD)皮质下动脉硬化性脑病(BD)运动神经元病低灌注性痴呆多发性硬化出血性痴呆意外损伤感染肌萎缩侧索硬化CADASIL病脑外伤艾滋病合并痴呆进行性核上麻痹脑淀粉样血管病拳击手痴呆克-雅病(CJD)中毒代谢/内分泌肝豆状核变性伴脑血管病的AD脑缺氧单纯疱疹性脑炎酒精中毒维生素B12缺乏原发性丘脑变性结节性动脉炎蛛网膜下腔出血脑膜炎/脑炎重金属中毒叶酸缺乏原发性基底节钙化颞动脉炎一氧化碳中毒神经梅毒有机溶剂中毒甲状腺功能低下7常见的痴呆类型痴呆可逆性原因？MCI/CIND?急性起病阶梯样加重危险因素额叶损害神经体征步态不稳影像证据逐渐起病记忆丧失检查正常帕金森征幻觉情绪波动额叶损害视空间损伤行为障碍额叶损伤家庭病史年轻起病血管性痴呆阿尔茨海默病帕金森病痴呆额颞叶痴呆8世界和亚洲国家痴呆患病率TianJ.CambridgeHandbookonAgeandageing2005;PP261~273.CountryOverall(%)AD(%)VaD(%)Other(%)VaD/AD韩国9.55.51.92.80.4中国7.8*4.82.40.50.7日本6.73.12.11.50.7印度2.41.22.00.01.4世界6.34.51.00.80.2*北京地区Other5%VaD20%AD55%DLB20%65岁以上人群DLB7%FTD12%Other29%AD34%VaD18%65岁以下人群9我国65岁以上城乡居名中AD患病率超过6%，85岁以上高达30%，与西方国家相同。我国老年人口1亿，AD患者约为600-700万。到本世纪中叶，我国老年人口大约增加到4亿，AD患者大约会接近2000万。我国医政部门统计，我国每年AD费用大约100亿。AD已成为仅次于心脏病、癌症、中风之后导致死亡的第4大病症。ZhangZXetal.2005;62:447-453.1906,德国AloisAlzheimer医生首先报道了精神病院一名死亡的51岁女性患者脑内的病理改变：异常沉积物沉积1994,11月5日前美国总统RonaldReagan写信宣布:他患了阿尔茨海默病1910,EmilKraepelin在《精神病学》教材第8版中将其学生的发现命名为“Alzheimer’sdisease”1986,发表口服疗法他克林治疗AD的第1篇报道AloisAlzheimerAugusteDeterRonaldReagan阿尔茨海默病Alzheimer’disease，AD11功能阶段Ⅰ（轻度）阶段Ⅱ（中度）阶段Ⅲ（重度）语言命名不能感觉性失语严重损害记忆遗忘近期/远期无法测试抽象损害损害无法测试视空间轻到中度损害异常无法测试行为淡漠,妄想淡漠,妄想激越,昏睡,妄想步态正常徘徊（小步态）损害姿势正常正常蜷曲,卧床MMSE30-21分20-11分10-0分AD的临床表现12大脑皮层萎缩以额叶、颞叶、顶叶为著，尤其海马萎缩，脑沟增宽，脑回变窄AD的影像学表现13PETscan扫描对照图正子断层扫描（PETscan）显示正常人较AD患者具有较高水平的葡萄糖吸收（红色，黄色表示）。皮层萎缩主要发生在学习和记忆处理区，这种萎缩主要是由皮层突触减少和神经元死亡所引起的14AlzheimerADwithCVDVasculardementiaAD与VaD的临床鉴别15AD与VaD的临床鉴别16神经纤维缠结老年斑脑淀粉样血管病脑血管玻璃样变Alzheimer脑血管纤维样增生脑血管葱管样硬化脑血管内血栓形成Vascular白质缺血AD与VaD的临床鉴别17MolecularMechanismsofAD分子水平发病机制BetaamyloidproteinproductionandaggregationarecentraltoADβ－淀粉样蛋白的生成和聚集是AD发病的关键Amyloid淀粉样蛋白Overproducedinfamilial在家族性AD中过度表达AggregatesinlateonsetAD在晚期发病者中聚集Solubleamyloidisneurotoxic可溶性淀粉样蛋白具有神经毒性Solubleamyloidinitiatesacascadeofeventsleadingtocelldeath可溶性淀粉样蛋白可启动导致细胞凋亡的级联反应18AmyloidProtein(Aß)isCentraltothePathogenesisofAlzheimer’sDiseaseBeta-Secretaseβ分泌酶Gamma-Secretaseγ分泌酶Amyloid淀粉样蛋白APP淀粉样蛋白前体Aggregation;oligomerFormation形成寡聚体Fibrillization;plaqueformation形成斑块Synaptotoxicity(LTP);Neurotoxicity神经毒性(©JLCummings,2008)20AmyloidOligomersInitiateaCascadeofCytotoxicEvents淀粉样蛋白寡聚体启动细胞毒性级联反应AßpeptideAß肽Oligomer寡聚体Plaque斑块NeurofibrillaryTangles神经纤维缠结Oxidation氧化Ecitotoxicity兴奋性毒性Inflammation炎性反应CellDeath细胞死亡JLCummings,200821病因与机制22Alzheimer’sDiseaseTreatmentStrategiesPrevention预防Symptomatictreatments对症治疗Disease-modifyingtherapies改善疾病病程的治疗Anti-amyloidtherapies抗淀粉样蛋白治疗Tau-relatedtherapiesTau蛋白相关治疗Neuroprotection神经保护治疗Neurorestoration神经再生23Alzheimer’sDiseasePreventionDatasourcesEpidemiologyTgmousemodelsRiskreductionEducationPhysicalactivityLeisuretimeengagementControlofhypertensionAvoidthemetabolicsyndromeCholesterolreductionAvoidheadinjury24Disease-ModifyingTherapy改善疾病病程的治疗Interveneintheprimarydiseasemechanismleadingtocelldeath对导致细胞死亡的原发病进行干预Slowthecourseofdiseaseprogression减缓疾病的进展Changeinslopeofdecline改变功能恶化曲线Delaytomajormilestone延缓里程事件Effectincreasesovertime随着时间增加疗效252010MMSE12345YearsDisease-ModifyingTherap27Anti-amyloidTherapiesVaccination/immunization疫苗/免疫接种Gammasecretaseinhibitors/modulatorsγ分泌酶抑制剂/神经递质Beta-secretaseinhibitorsβ分泌酶抑制剂Aggregationinhibitors抑制聚集反应Metalproteinattenuatingagents金属蛋白衰减因子RAGEinhibitors晚期糖基化终末产物受体抑制剂PPAR-gammaagentsγ－PPAR因子JLCummings,200829Disease-ModifyingTreatmentofAlzheimer’sDiseaseTau-relatedtherapiesTau蛋白相关治疗Kinaseinhibitors激酶抑制剂Neuroprotection神经保护DimebonOmega-3fattyacidsω－3脂肪酸Curcumin姜黄Anti-apoptotic抗细胞凋亡Neurorestoration神经再生Nervegrowthfactors神经生长因子Stemcells-relatedinterventions干细胞相关介入治疗30SymptomaticAlzheimer’sDiseaseTherapiesDisease-modifyingtherapiesmaynotimprovesymptoms改善疾病病程的治疗可能不会改善症状Symptomaticagentsimprovesymptomsanddelayprogression对症治疗的药物可以改善症状并延缓疾病进展Currentlyavailable目前已有的Cholinesteraseinhibitors胆碱酯酶抑制剂Memantine美金刚andNMDAreceptorsantagonistsN-甲基-D-天(门)冬氨酸受体拮抗剂Combinationsofdisease-modifyingandsymptomatictherapiesanticipated将对症和改善病程的治疗结合起来312010MMSE12345YearsSymptomaticTreatments32上游中游下游痴呆的治疗35tau蛋白的功能Tau蛋白是含量最高的微管相关蛋白（microtubule-associatedprotein,MAP）正常脑中tau蛋白的主要细胞功能促进微管的形成，参与微管组装早期的核心的形成，促进其它微管蛋白在此核心上延伸形成微管保持微管的稳定性，降低微管蛋白的解离与其它蛋白质相互作用并调节蛋白的定位和功能，包括蛋白磷酸酶、Ser/Thr蛋白激酶、酪氨酸激酶fyn、和支架蛋白tau蛋白调节轴突的形态，生长和极性36tau蛋白的磷酸化修饰tau蛋白磷酸化是调节tau蛋白与微管相互作用的重要因素。某些磷酸化改变了tau蛋白的构象，降低了与微管结合及促进微管组装的能力，增加了微管动力学的不稳定性。在AD患者脑中，最早发现的变化是tau蛋白的过磷酸化，tau蛋白总量明显增高，异常过磷酸化的tau蛋白的增加尤为突出。37AD患者脑中的tau蛋白为三种的磷酸化修饰AD-tau、ADP-tau和PHF-tauAD-tau可溶于水，类似于正常tau蛋白AD-Ptau是异常过磷酸化的tau蛋白，但未聚合成PHFPHF-tau是神经元纤维缠结的异常过磷酸化的tau蛋白38过磷酸化的tau蛋白阻断正常tau蛋白和其它微管相关蛋白的联系，一方面引起微管解聚，另一方面，自身聚集形成PHF和直纤维丝。使脑中正常轴突转运受损，发生神经退行性改变。tau蛋白的磷酸化和脱磷酸化间平衡是维持微管稳定性的关键调控因素tau蛋白磷酸化程度是体内多种蛋白激酶的磷酸化和蛋白磷酸酶脱磷酸化两种作用平衡的结果39蛋白激酶-----催化tau蛋白发生磷酸化反应