第22章抗高血压药

第二十二章抗高血压药成人安静时血压经常高于18.6kPa(140mmHg)／12.6kPa(90mmHg)原发性90%继发性10%危害:心、脑、肾的损害,如脑卒中,心肌梗塞,心衰,肾衰,冠心病,第一节抗高血压药的分类主要作用于去甲肾上腺素能神经中枢部位的药物可乐定，莫索尼定，α-甲基多巴；神经节阻断药：如美加明，咪噻芬影响肾上腺素能神经递质的药物如利舍平，胍乙啶肾上腺素能受体阻断药：哌唑嗪α1，特拉唑嗪α1；普萘洛尔β；拉贝洛尔α、β。血管扩张药：如肼屈嗪、米诺地尔、二氮嗪、硝普钠钙拮抗药：如硝苯地平、氨氯地平、非洛地平等。利尿药，如氢氯噻嗪等。影响肾素-血管紧张素系统的药物，如卡托普利、依那普利、赖诺普利等。第二节常用抗高血压药一、作用于中枢神经系统的药物可乐定clonidine(可乐宁、氯压定)激动中枢抑制性神经元上的α2受体，导致外周交感神经功能降低，心率减慢，血管舒张，血压下降。激动外周交感神经突触前膜的α2受体，通过负反馈机制，使交感神经末梢释放NA减少而降压。激动中枢兰斑核中的α2受体，抑制神经细胞放电，具有中枢镇静作用。激动脑干红核区咪唑啉受体，抑制NA释放而发挥降压作用。α2受体激动剂，[作用]降压作用中等偏强可乐定的降压作用中等偏强，口服给药后，可降低外周血管阻力，减少心输出量而使血压下降，并伴有心率减慢。静脉给药时，先出现短暂的血压升高，这是药物激动外周血管α1受体所致（选择性α2＞α1），继而出现持久的血压下降，是可乐定激动中枢突触后膜α2受体所致。此外，可乐定还可抑制胃肠道蠕动和分泌，因此适用于高血压兼患溃疡病患者第二节常用抗高血压药一、作用于中枢神经系统的药物可乐定clonidine(可乐宁、氯压定)禁用于抑郁病人适用于中度高血压，长期单独应用，由于水钠潴留而出现耐药现象，与利尿剂合用能增强降压效果。对伴有溃疡病的高血压患者更为适宜。口干、嗜睡、乏力等中枢镇静作用偶见体位性低血压。停药综合征部分患者，可能与短暂的交感神经功能亢进有关，表现为焦虑不安、出汗、震颤、头疼、心悸和血压骤升，恢复给药或用α受体阻断药可取消[不良反应][临床应用]莫索尼定特点：对咪唑啉受体亲和力高α-甲基多巴（α-methyldopa）─在脑内转化为α-甲基去甲肾上腺素，激动α2受体，减低外周交感神经功能降低。─减少肾素的释放，也有利于其降压作用。─作用较温和持久。用于中度高血压。因对肾血流、肾小球滤过率影响不大，适用于肾性高血压或伴有肾功能不良的高血压患者。二、神经节阻断药美加明(mecamylunine)咪噻芬(trimethaphancamphorsulfonate)强大的降压作用；副交感神经节也被阻断，引起广泛而严重的不良反应。加之又易引起耐受性。仅用于其他药物无效的重度高血压或“高血压危象”的迅速降压。三、影响肾上腺素能神经递质药利舍平（reserpine，利血平)1.降压作用：缓慢、温和而持久。口服用药l周才起效，2～3周作用达高峰，停药后尚能持续3～4周。静注lh后出现降压作用。2.利舍平尚有镇静、安定及抗精神病作用，与氯丙嗪相似而作用较弱。利血平停药后，囊泡内递质的恢复需要一定的时间，故其降压作用持续较久。利舍平降压时伴有心率减慢，阿托品可对抗之，但不影响降压作用。[药理作用]耗竭递质与囊泡膜上的胺泵(依赖于Mg2+-ATP的胺类主动转运系统)结合，抑制胺类递质的再摄取而被胞浆内的单胺氧化酶(MAO)所破坏。多巴胺亦不能进入囊泡，使NA合成（原料）减少，加快囊泡内递质的耗竭。[作用原理]（1）利舍平降压作用弱，主要用于治疗轻、中度高血压，常与利尿药和肼苯哒嗪合用，可以提高疗效，减少不良反应。（2）对燥狂型精神病有一定效果，但因用量大，易出现抑郁及锥体外系症状，现已不用。[临床应用]一般较轻。常见的有：①中枢抑制：镇静、嗜睡、乏力、震颤麻痹，严重者可出现抑郁症，应立即停药。有抑郁病史者禁用。②副交感神经占优势的表现：常见鼻塞、心率减慢、胃酸分泌过多、胃肠运动增加及腹泻等，溃疡病患者应慎用或禁用。[不良反应]膜稳定作用被交感神经末梢摄取，浓集于突触前膜，阻止递质释放；耗竭递质抑制胺泵功能，阻止递质再摄取大量静注引起的短暂升压作用是胍乙啶被大量摄入囊泡，将NA排挤释放之故。[作用机制]胍乙啶（guanethidine）降压作用强而持久，服后24h起效，2～3天作用达高峰，停药后作用持续l～2周。降压时易引起水钠潴留，出现耐受性，与利尿剂合用可部分纠正。大量静注胍乙啶时，先引起短暂的血压上升，随后出现持久的血压下降。常见眩晕、乏力、呕吐、腹泻、心动过缓，射精困难等，是副交感神经占优势的表现。最严重者为体位性低血压，40%。禁用于心、脑、肾供血不足的患者及嗜铬细胞瘤病人。临床上主要用于治疗重度高血压。[作用与用途][不良反应]四、肾上腺素能受体阻断药（一）α1受体阻断药哌唑嗪（prazosin，脉宁平）（1）中度高血压及并发肾功能障碍患者。（2）CHF：舒张血管，减轻心脏负荷，改善泵血功能。─降压作用中等偏强─阻断外周血管突触后膜的α1受体，─对突触前膜的α2受体不增加递质释放，不引起心率加快，不影响肾血流量、肾小球滤过率和肾素活性。首剂效应一般为眩晕、疲乏、口干、鼻塞等。部分病人首次用药后可出现体位性低血压、心悸、晕厥等，称为“首剂效应”[药理作用][不良反应][临床应用]同类药物还有特拉唑嗪（terazosin）、多沙唑嗪(doxagosin)，曲马唑嗪(trimagosin)等。四、肾上腺素能受体阻断药（一）α1受体阻断药哌唑嗪（prazosin，脉宁平）（二）β受体阻断药普萘洛尔：口服给药起效慢，用药2～3周始出现降压作用，收缩压、舒张压均降低。静注给药可使心率减慢，心输出量减少，血压略降或不变。这是反射性交感神经兴奋，外周血管阻力增加的结果。普萘洛尔（propranolol）(l)阻断心脏β1受体，使心率减慢，心收缩力减弱，心输出量减少，血压下降。(2)抑制肾脏β2受体，减少肾素分泌，阻断肾素-血管紧张素-醛固酮(RAA)系统，导致血管张力降低，血容量减少，血压下降。(3)阻断交感神经末梢突触前膜β2受体，抑制其正反馈作用，减少NA释放。(4)阻断血管运动中枢β受体，抑制中枢兴奋性神经元，外周交感神经功能减弱而降压[抗高血压作用及机理]用于轻、中度高血压，与利尿药或血管扩张药合用效果更明显。对伴有心输出量及肾素活性偏高的患者或伴心绞痛、心律失常的高血压患者尤其适用。临床剂量个体差异大，注意用药个体化。长期用药者不可骤然停药，以避免停药综合征。[临床应用]其他β受体阻断药美托洛尔、噻吗洛尔、吲哚洛尔、纳多洛尔等也可用于高血压治疗。（三）α、β受体阻断剂拉贝洛尔1abetolol(柳胺苄心定)阻断α1、β受体，βα。降压作用温和，适用于各型高血压。不良反应较轻，为神经和消化系统反应，一般不影响继续用药。直接扩张小动脉平滑肌，对舒张压的作用强于收缩压。扩张血管的机制可能是干预血管平滑肌细胞的Ca2+内流或胞内储存Ca2+的释放。对肾、脑血流量影响不大，但可反射性兴奋交感神经，引起心率加快，心输出量和心肌耗氧量增加，还可引起水钠潴留。这些作用既减弱其降压作用，又有诱发心绞痛和心力衰竭的危险。[药理作用]五、血管扩张药肼屈嗪hydralazine(肼苯哒嗪，肼酞嗪)[临床应用]中度高血压，与利尿药或β受体阻断药合用可增强疗效，减少不良反应。[不良反应]─较多，常见头痛、头晕、乏力、恶心、呕吐、心悸和外周神经炎─代偿性水钠潴留─偶有药热和皮疹等过敏反应─红斑狼疮样综合征长期用药硝普钠sodiumnitroprusside(亚硝基铁氰化钠)─速效、强效、短效─直接松弛血管平滑肌─口服不吸收，需静脉滴注给药─主要用于高血压危象─呕吐、头痛、心悸、出汗等。长时、大量滴注可使血中硫氰化物蓄积，导致中毒，可引起谵妄、呼吸困难甚至惊厥致死。孕妇禁用，肝、肾功能不全及甲状腺功能低下者慎用。[作用及用途]六、钙拮抗剂钙拮抗剂能够阻滞钙通道,抑制细胞外Ca2+的跨膜内流,降低血管平滑肌细胞内游离Ca2+而使血管平滑肌松弛。其抗高血压作用主要是由于扩张小动脉,降低外周血管阻力所致。同时也减弱血管收缩物质如去甲肾上腺素及血管紧张素II的升压反应,以及增加大血管的顺应性。─通过抑制细胞外Ca2+内流而引起降压作用。─其降压作用与剂量相关，不减少心输出量，不引起体位性低血压和水钠潴留。─对轻、中度高血压作用较明显，对正常血压则无明显影响。─伴有反射性心率加快，增加肾素活性。─与β受体阻断药或利尿药合用可增强降压效果，并减少不良反应。硝苯地平nifedipine(硝苯吡啶、心痛定)氨氯地平（amlodipine，洛活喜)、非洛地平(felodipine)、尼群地平(nitrendipine)、尼卡地平(nicardipine)、维拉帕米等。六、钙拮抗剂七、利尿药─初期降压机制排钠利尿─长期用药细胞内低钙─可升高肾素活性，合用β受体阻断剂可避免─长期大量应用可引起低血钾、高血糖，并升高血脂。临床治疗高血压以噻嗪类利尿药为主氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide，双氢氯噻嗪)八、影响肾素-血管紧张素系统的药物循环RAS对血流动力学起着重要调节作用;局部RAS则对局部血流、相应器官的功能和结构有着重要影响.RAS:肾素、血管紧张素原、ACE、AT及其受体ACE作用：转化ATI为ATII降解缓激肽:BK:舒血管物质刺激磷脂酶A2,促进前列腺素PGs生成,作用于AII受体,使阻力血管和容量血管强烈收缩,血压升高;促使交感神经末梢释放递质,增强交感神经的心血管活性;刺激肾上腺皮质球状带,醛固酮合成和释放增加,造成钠水潴留,血容量增多,血压升高.ATⅡ作用：抑制血浆中ACE,减少AII形成,为初期降压有关;抑制组织中ACE使组织中AII合成减少,在局部降低AII的作用;减少去甲肾上腺素能神经末梢释放NE，降低交感神经对心血管的作用,该作用与ACEI长期降压效应有关;血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensinconvertingenzymeinhibitor，ACEI)降压机理药物卡托普利(captopril)依那普利(enalapril)赖诺普利(lisinopril)西拉普利(cilazapril)苯那普利(benazepril)地拉普利(delapril）①降压作用与血浆肾素水平有密切关系，对血浆肾素活性高者降压效果更好。对严重高血压可与利尿剂、β受体阻断药合用有协同作用。②降压时不伴有反射性心率加快,长期用药不引起脂质代谢紊乱和电解质紊乱,在减少高血压病人的心脏与肾脏继发性病变方面优于其它降压药。③能够逆转血管肥厚和心脏功能异常,具有明显的抗动脉粥样硬化作用,改善高血压病人生活质量。④由于降低AII和醛固酮水平，减轻心脏前、后负荷，有改善心功能的作用，可用于心衰的治疗。[临床应用]临床上最为常用、最为重要的抗高血压药物。[不良反应]常见的有药热、皮疹和瘙痒，偶见味觉障碍，粒细胞减少和咳嗽。血管紧张素受体拮抗剂洛沙坦、缬沙坦与AT1受体结合,阻断ATII的血管收缩和醛固酮分泌等作用。第三节抗高血压药物的应用原则轻度早期高血压控制体重，低盐低脂肪饮食首选氢氯噻嗪，效果不佳时改用或加用普萘洛尔。1.根据病情选用药物：中度高血压，在上述用药基础上加用可乐定、哌唑嗪、肼屈嗪等，也可用卡托普利或硝苯地平。重度高血压，在上述药物基础上改用或加用胍乙啶、米诺地尔等。高血压危象及高血压脑病，宜用硝普钠、二氮嗪，也可用咪噻吩或强效利尿药呋塞米，但降压速度不宜过快。不宜将同类药物联合应用。可乐定与α-甲基多巴都能使血容量增加，合用将导致降压作用减弱；利舍平、胍乙啶都能使心率减慢，合用将导致心动过缓；利尿药和可乐定合用则可纠正后者引起的水钠潴留。常用的联合用药方案以“利尿药＋β受体阻断药（或利舍平）＋血管扩张剂”的三联方式较好。现有药物长期单独使用，常会引起耐受性，加大