第七章药品生产质量管理

第九章制药工业与药品生产质量管理Chapter9:themanagementofpharmaceuticalenterpriseandGMP无锡华瑞制药企业生产基地第一节生产管理与药品生产概述药品生产将原料加工制备成能供医疗用的药品的过程包括–原料药的生产–药物制剂的生产•生药的加工制造•药用无机元素和无机化合物的加工制造•药用有机化合物的加工制造药品生产的特点原料、辅料品种多，消耗大采用机器体系进行生产，拥有比较复杂的技术装备药品生产的复杂性、综合性产品质量要求严格、品种规格多、更新换代快生产管理法制化药品生产企业drugmanufacturingenterprise生产药品的专营企业或者兼营企业。特点：知识技术密集型企业资本密集型企业多品种分批生产以流水线为基础的小组生产为无名市场生产和定单生产兼有的混合企业药品生产企业的类型按生产资料所有制形式分类–全民所有制企业–集体所有制企业–私营企业–股份公司–合资企业–外资企业按企业承担经济责任的不同分类无限责任公司有限责任公司股份有限公司按规模分类–特大型制药企业–大型制药企业–中型制药企业–小型制药企业生产企业分类统计第二节制药工业的发展与现状一、制药工业的概念及构成工业（industry）制药工业用化学或机械的方法加工无机物、有机物使之成为药品的工业部门–化学原料药和植物提取原料药工业–生物制品工业–药物制剂工业–其他工业企业二、我国制药企业发展与现状医药工业发展迅速我国可生产原料药24大类、1300余种西药制剂4000多个品种2005年，医药工业现价总产值4508亿元，利润361亿元。我国是全球化学原料药的生产和出口大国之一–2004年，化学原料药总产量65.3万吨，出口比重超过50%，占全球原料药贸易额的22%。我国是全球最大的药物制剂生产国–2004年我国片剂、胶囊剂、颗粒剂、冻干粉针剂、粉针剂、输液和缓(控)释片七大类化学药物制剂年产量分别达到3061亿片、738亿粒、63亿包(袋)、11亿瓶、105亿瓶、49亿瓶(袋)和17亿片医药工业大而不强企业数量：6731家–特大型制药企业：0.13％–大型制药企业：5.4％–中型制药企业：16.83％–小型制药企业：77.64％50家西药领先企业产值只占行业总产值的39％专利新药仿制药非专利药特色原料业大宗原料业药品产业的价值链医药企业缺乏自主知识产权的药品建国以来生产的3000多种西药中，99％是仿制药837种新药中，97.4％是仿制的，而且其中60％还处于专利保护期三、世界制药工业概况总量约10，000家25家最大跨国公司销售额占41.1％25家最大跨国公司处方药销售额占59.3％普遍推行GMP、GLP创新开发不遗余力药品市场份额中处方药大约占85%，OTC占15%左右，处方药中以专利期中的新药比例最大全球500强内：制药企业共有12家500强500强国家2003年营业收入利润利润资产资产排序排序（百万美元）（百万美元）排序（百万美元）500强行业内500强行业77PFIZER（辉瑞）美国45,9503,910555116,775.00113192JOHNSON&JOHNSON（强生）美国41,8627,19721248,263.001983114GLAXOSMITHKLINE（葛兰素史克）英国35,0517,35019142,918.602155193NOVARTIS（诺华）瑞士24,8645,01636449,317.001942205ROCHEGROUP（罗氏）瑞士23,2132,2821101048,097.402004222MERCK（默克）美国22,4866,83122340,587.502256239BRISTOL-MYERSSQUIBB（施贵宝）美国20,8943,10675627,471.002959248AVENTIS（安万特）法国20,1622,1511141135,666.602437254ABBOTTLABORATORIES（雅培）美国19,6812,75388826,715.3030110269ASTR12AZENECA（阿斯利康）英国18,8493,03678723,573.0032211330WYETH（惠氏）美国15,8512,0511181231,031.902738433ELILILLY（礼来）美国12,5832,56196921,678.1033512前10位跨国制药公司：辉瑞、葛兰素史克、赛诺菲—安万特、诺华、强生、阿斯利康、默克、罗氏、雅培、惠氏2005年前10位制药公司全球市场药品销售额达2639亿美元，占世界药品销售额的50％。中国企业500强中：医药企业共16家500强排名企业名称营业收入（万元）38中国华源集团有限公司4,102,87161上海复星高科技（集团）有限公司2,696,92198上海医药（集团）有限公司1,812,538147中国医药集团总公司1,238,571171广州医药集团有限公司1,031,377177天津市医药集团有限公司1,011,511239哈药集团有限公司727,719245南京医药产业（集团）有限责任公司716,518253华北制药集团有限责任公司700,869292太极集团有限公司589,700333新华鲁抗药业集团有限责任公司516,070458东北制药集团有限责任公司349,594459重庆医药股份有限公司349,121466天津药业集团有限公司344,422469杭州华东医药集团有限公司339,566474江西省医药集团公司334,178485巨化集团公司322,027第四节药品生产质量管理规范（ＧＭＰ）概述一、ＧＭＰ制度的发展ＧＭＰ：GoodManufacturingPractice1938年，GoodManufacturingPractice出现在美国联邦法中；1945年，美国FDA内部实施GMP指导文件；1962年，美国修订食品、药品、化妆品法中，要求实施GMP；1963年，美国FDA发布GMP法令；1969年，第22届世界卫生大会讨论通过了WHO的GMP条文；1977年，世界卫生大会通过GMP，建议各会员国实施；二、ＧＭＰ的类型按适用的范围分：–国际组织制定和推荐的GMPＷＨＯ的ＧＭＰ欧洲自由贸易联盟的ＧＭＰ东南亚国家联盟的ＧＭＰ–各国政府颁布的GMP美国的ＣＧＭＰ英国的ＧＭＰ：（《橙色指南》）我国的ＧＭＰ；等–制药组织颁发的GMP按法定性质分–法规性的GMP：各国的GMP–指导性的：WHO的GMP制药行业以外的ＧＭＰ–化妆品ＧＭＰ–食品ＧＭＰ–医疗器械ＧＭＰ三、我国的ＧＭＰ（一）发展概况1982年，中国医药工业公司和中国药材公司分别制定《药品生产管理规范（试行）》和《中成药生产质量管理办法》–──我国制药工业组织制定的ＧＭＰ，我国最早的ＧＭＰ1984年，《药品管理法》的规定，药品生产企业应实行GMP–从法律上确认了GMP1988年，卫生部颁布我国第一部法定《药品生产质量管理规范》1992年，卫生部修订颁布了《药品生产质量管理规范》1998年，国家药品监督管理局再次修订颁布GMP，即现行GMP。（二）制定ＧＭＰ的作用和必要性（三）ＧＭＰ的特点–1、仅指明要求的目标；–2、具有时效性，定期修订；–3、GMP强调药品生产和质量管理法律责任；–4、GMP强调生产过程的全面质量管理；–5、重视为用户提供全方位，及时的服务。（四）ＧＭＰ指导思想、原则和方法1、GMP的核心–GMP中，有关生产管理和质量管理的规定是组成GMP的核心。2、中心指导思想–任何药品的质量形成是生产出来的，而不是检验出来的。因此必须对影响药品生产质量的因素加强管理。3、ＧＭＰ的原则–一切按科学办，一切都要写下来，一切都得有人签字负责。4、ＧＭＰ的方法：标准化和科学验证。（1）标准化–ＧＭＰ以统一规定为全部内容，这些统一规定即标准，生产全过程按此标准执行，按此标准检查，即标准化；–ＧＭＰ通过生产全过程的标准化控制影响产品质量的因素（2）科学验证–对统一规定的标准进行科学验证，利用通过验证的标准来控制产品质量。（五）ＧＭＰ的基本内容从专业性管理的角度–质量管理（质量监督系统，QC）──对原材料、中间品、产品的系统质量控制–生产管理（质量保证系统，QA）──对影响药品质量的人、机、料、法、环五因素等进行系统严格管理从硬件和软件系统的角度硬件系统–主要包括人员、厂房、设施、设备等的目标要求；一般涉及必需的人财物的投入，以及标准化管理一般可反映一国或一个企业的经济能力软件系统–主要包括组织机构、组织工作、生产工艺、记录、卫生、制度、方法、标准化文件、教育等。可概括为以智力为主的投入产出通常反映出管理和技术水平问题。第五节药品生产监督管理概述一、药品生产企业开办与管理（一）开办药品生产企业必须具备的条件开办药品生产企业，必须具备以下条件：1.具有依法经过资格认定的药学技术人员、工程技术人员及相应的技术工人；2.具有与其药品生产相适应的厂房、设施和卫生环境；3.具有能对所生产药品进行质量管理和质量检验的机构、人员以及必要的仪器设备；4.具有保证药品质量的规章制度。（二）开办药品生产企业的审批规定和程序开办药品生产企业，申办人须向省级药品监督管理部门提出申请，经省级药品监督管理部门审查批准，发给《药品生产许可证》；持许可证到工商行政管理部门办理登记注册，取得营业执照；到省级食品药品监督管理局申请GMP认证。审批程序申请筹建→（30日）同意筹建→完成筹建→申请验收→（30日）组织验收→验收合格→发《生产许可证》工商登记→《营业执照》→申请GMP认证→组织认证→认证合格→发给《GMP证书》开办药品生产企业申报与审批流程图申办人省级药品监督管理部门药品生产许可证药品生产企业工商行政管理部门营业执照依据《药品管理法》第8条规定组织验收，合格的申请GMP认证GMP认证证书省级药品监督管理部门办理登记注册认证合格的，发给申请许可证药品生产企业应当遵守的规定①对药品生产企业生产药品的要求按照药品标准进行生产按照SFDA批准的生产工艺进行生产生产记录完整准确中药饮片必须按照国家药品标准炮制国家药品标准没有规定的，按照省级药品监督管理部门制定的炮制规范炮制。②对生产药品原料、辅料的要求生产药品所需原料、辅料，必须符合药用要求生产药品所用的原料药，必须具有药品批准文号，或者进口药品注册证书、医药产品注册证书。例外：未实施批准文号管理的中药材、中药饮片除外。③对药品生产检验的规定药品生产企业必须对其生产的药品进行质量检验不符合药品标准或中药饮片炮制规范的，不得出厂④对委托生产的规定委托生产药品是指拥有药品批准文号的企业，委托其他药品生产企业进行药品代加工，其批准文号不变。受托方必须持有与其受托生产的药品相适应的GMP认证证书。委托方提出委托生产的申请经SFDA或者SFDA授权的省级FDA批准委托生产的药品由委托方承担相应的法律责任禁止委托生产的药品①疫苗、血液制品②SFDA规定的其他药品第六节《药品生产质量管理规范》的主要内容一、GMP结构共十四章，87条：第一章总则（1－2）；第二章机构与人员（3－7）：第三章厂房与设施（8－30）；第四章设备（31－37）；第五章物料（38－47）；第六章卫生（48－56）；第七章验证（57－60）；第八章文件（61－65）；第九章生产管理(66－73)；第十章质量管理（74－76）；第十一章产品销售与收回（77－79）；第十二章投诉与不良反应报告（80－82）；第十三章自检（83－84）；第十四章附则（85－87）。二、第一章“总则”共２条。制定依据：……规范的作用：GMP是药品生产和质量管理的基本准则适用范围：–适用于药品制剂生产的全过程；–原料药生产中影响成品质量的关键工序–——精、干、包三、第二章“机构与人员”共５条。–从药品生产过程质量保证和质量监督角度，对生产和质量管理机构、人员配备提出要求。（一）机构药品生产企业应建立生产和质量管理机构，各级机构和人员的职责应明确。――GMP．3（二）人员1、人员要求–药品生产企业必须配备一定数