第十四章 抗动脉粥样硬化药

第十四章抗动脉粥样硬化药动脉粥样硬化（AS）是缺血性心脑血管病的病理基础。病理表现为不同程度的内膜增厚、脂质沉着、纤维组织增生，形成脂质条纹及斑块而导致管腔狭窄乃至阻塞，使所支配的器官发生缺血性病变，动脉壁弹性减弱易于破裂。在我国，心脑血管病发病率与死亡率近年也明显增加。因而，抗动脉粥样硬化药的研究日益受到重视。动脉粥样硬化病因、病理复杂，本类药物涉及面较广。血脂（血浆脂质）包括：以胆固醇酯（CE）、甘油三酯（TG）为核心：外有磷脂（PL）、载脂蛋白(apo)，以脂蛋白形式溶于血浆转运和代谢。第一节调血脂药人体血液中的脂质成分，即可从食物吸收后在体内加工而得，也可利用其他物质在体内自行合成。各种脂质成分既然不溶于水，当然也不可能溶解在血液之中，实际上，这些脂质必须与某些特异的蛋白质结合成所谓的脂蛋白分子，方能在血液中进行循环运转。换句话说，血脂在血液中实际上是以脂蛋白的形式存在的，而脂蛋白则是脂质和蛋白质的复合物。其中用来结合脂质的蛋白质就叫载脂蛋白。（图一）脂蛋白根据密度、电泳迁移性分为：乳糜微粒（CM）:高密度脂蛋白（HDL）：抗AS血浆脂蛋白极低密度脂蛋白（VLDL）:低密度脂蛋白（LDL）:中间密度脂蛋白（IDL）:Lp(a):脂蛋白（a）高脂血症”易阻塞“生命河道”正常情况下，人的血清是清澈透明的，而血脂代谢紊乱者的血清是混浊的，严重的还会形成脂肪块。由于血浆中脂质过多，多余的脂肪就进入血管内壁，沉积在血管管壁上，使血管腔变窄，并促使血管的粥样硬化。一般而言，当血液中总胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇的水平高于正常或高密度脂蛋白胆固醇水平低下时，即为通常所说的高脂血症。高脂血症具有不小的危害，若将心血管比喻为人体的“生命河道”，那么，长期出现高血脂容易引起脂类浸润和沉积在大、中动脉管壁，使这条“生命河道”不再清澈通畅，从而引发动脉粥样硬化、冠心病、心肌梗死、脑卒中；此外，也可引起脂肪肝、胰腺炎和其他组织器官的损害，对人体健康造成极大的危害。凡能使LDL、VLDL、TC（总胆固醇）、TG、apoB降低，或使HDL、apoA升高的药物，都有抗动脉粥样硬化作用。胆固醇胆固醇又称胆甾醇。一种环戊烷多氢菲的衍生物。早在十八世纪人们已从胆石中发现了胆固醇，在一八一六年化学家本歇尔将这种具脂类性质的物质命名为胆固醇。胆固醇广泛存在于动物体内，尤以脑及神经组织中最为丰富，在肾、脾、皮肤、肝和胆汁中含量也高。其溶解性与脂肪类似，不溶于水，易溶于乙醚、氯仿等溶剂。胆固醇是动物组织细胞所不可缺少的重要物质，它不仅参与形成细胞膜，而且是合成胆汁酸，维生素D以及甾体激素的原料。因此，人类除了从膳食中摄取它外，还在体内进行大量的合成，以满足自身的需要。上述两种来源的胆固醇一般均作为脂蛋白的构成成分被运送入血。胆固醇是有功的，但有害的方面也很大。18世纪初，科学家们第一次把它从胆囊的胆石中提炼出来，才起名叫胆固醇。此后又发现它存在于体内的许多组织器官和血液之中，进一步还发现人体动脉粥样硬化斑块中胆固醇的含量特别高。1908年，苏联科学家阿尼斯科夫用含胆固醇的食物喂饲家兔，第一次成功的造成类似人类的动脉粥样硬化斑块模型，由此得出结论：没有胆固醇就没有动脉粥样硬化。人们从古罗马贵族的干尸中也发现了动脉粥样硬化，并找到了胆固醇。胆固醇在相当一段时间里，被视为了洪水猛兽。甘油三酯的来源和作用甘油三酯是中性脂肪，我们平时食用的植物油和动物脂肪，其分子成分绝大部分为甘油三酯。血中的甘油三酯有两种来源，一种是来自食物，另一种是来自肝脏自己合成。科学家已经证明，肝脏可以利用糖类和其他物质合成甘油三酯，这就解释了为什么有些人不吃脂肪，也会引起甘油三酯含量增高。当人体劳动和饥饿的时候，脂肪细胞中贮存的甘油三酯就迅速的分解和释放出来，以提供机体所必需的能量，从这一点看，脂肪细胞好比小小的加油站。但是，如果甘油三脂代谢出现问题，大量的甘油三酯积淀在细胞中，就会造成人的肥胖，也会形成脂肪肝，甚至给人体各器官增加过量负担，更重要的是对心脑器官危害极大，也是产生心脑血管疾病的根源之一。又称胆汁酸螯合剂考来烯胺（消胆胺）、考来替泊（降胆宁）【药理作用】能明显降低血浆TC和LDL-c（LDL-胆固醇）浓度，轻度增高HDL浓度。胆汁酸也是肠道吸收胆固醇所必需，树脂与胆汁酸络合，也影响胆固醇吸收。以上作用使肝中胆固醇水平下降，促进血浆中LDL向肝中转移，导致血浆LDL-c和TC浓度下降。一、影响胆固醇吸收药【临床用途】用于Ⅱa型高脂血症，4～7天生效，2周内达最大效应，使血浆LDL、胆固醇浓度明显降低。【不良反应】常致恶心、腹胀、便秘等。长期应用，可引起脂溶性维生素缺乏。（一）苯氧酸类氯贝特（氯贝丁酯）又名安妥明，是最早应用的苯氧酸衍化物，降脂作用明显，但不良反应多而严重。新的苯氧酸类药效强毒性低，有吉非贝齐，苯扎贝特、非诺贝特、环丙贝特等。【药理作用】口服后，能明显降低病人血浆TG、VLDL、IDL含量，而使HDL升高。此外，本类药物也有抗血小板聚集、抗凝血和降低血浆粘度，增加纤溶酶活性等作用。二、主要降低三酰甘油和胆固醇的药物降低血浆TG、VLDL、IDL作用与增加脂蛋白脂酶活性，促进TG代谢有关。【临床应用】临床应用于Ⅱb、Ⅲ、Ⅳ型高血脂症。尤其对家族性Ⅲ型高血脂症效果更好。也可用于消退黄色瘤。（二）烟酸烟酸是一广谱调血脂药，对多种高脂血症有效。【药理作用】大剂量烟酸能使VLDL和TG浓度下降，作用程度与原VLDL水平有关。5～7天后，LDL-c也下降。本品有抑制血小板和扩张血管作用，也可使HDL-c浓度增高。【临床应用】广谱调血脂药，对Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型高脂血症均有效。也可用于心肌梗塞。三、HMG-CoA还原酶抑制剂HMG-CoA（3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A）还原酶抑制剂最早是从霉菌培养液中提取，有美伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、塞伐他汀。【药理作用】1、调血脂作用能抑制肝脏合成胆固醇的限速酶HMG-CoA还原酶活性，使肝内胆固醇合成减少。使血浆LDL-c、IDL-c降低，由于肝脏胆固醇减少，使VLDL合成减少。【临床应用】治疗原发性高胆固醇血症、杂合子家族性高胆固醇血症和以胆固醇增高为主的混合性高脂血症。【不良反应】轻微。第二节抗氧化药【氧自由基】原来在人体的基本功能是什么?我们生活在富含氧气的空气中，离开氧气我们的生命就不能存在，但是氧气也有对人体有害的一面，有时候它能杀死健康细胞甚至致人于死地。当然，直接杀死细胞的并不是氧气本身，而是由它产生的一种叫氧自由基的有害物质，它是人体的代谢产物，可以造成生物膜系统损伤以及细胞内氧化磷酸化障碍，是人体疾病、衰老和死亡的直接参与者，对人体的健康和长寿危害非常之大。氧自由基原本就存在包括人在内的动植物的体内，当细菌、霉菌、病毒、异物等侵犯人体时，体内适当含量的氧自由基就会杀死它们来保护身体，可说是人体的自卫队；但当氧自由基在体内若含量过多时，反而会转来攻击自己的身体，由自卫队变成敢死队!有害又有益的自由基有这种双重个性，特别值得我们注意!体内过多的【氧自由基】是如何引发疾病的?1.破坏细胞，引发器官病变：氧自由基最喜欢与脂肪结合，形成过氧化脂质。过氧化脂质的附着力很强，会附在血管壁上，并持续渗透到血管中，使血管变得更脆弱或更狭小，这就是动脉硬化、心血管疾病、中风、白内障、糖尿病、肝炎、更年期障碍等病变的主因。2.破坏基因，引发癌症：若氧自由基入侵细胞核心，引导基因发生突变，癌症就会产生。严重或末期癌症，即使是近代医术，恐怕也是束手无策了!普罗布考（丙丁酚）是70年代创制的降血脂药。【药理作用】使病人血浆TC、LDL-c，HDL-c降低，对VLDL、TG影响较少。普罗布考有高脂溶性，能结合到脂蛋白之中，从而抑制细胞对LDL的氧化修饰。【临床应用】适于高胆固醇血症及预防动脉粥样硬化。第三节多烯脂肪酸类多烯脂肪酸也称多不饱和脂肪酸（PUFAs）。根据第一个不饱和键位置不同，可分n-6、n-3二大类。n-3PUFAs除α-亚麻油酸外，主要有二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）等长链PUFAs。含于海洋生物藻、鱼及贝壳类中。人摄取长链PUFAs后，易结合到血浆磷脂、血细胞、血管壁及其他组织中，改变体内脂肪酸代谢。实验表明，口服EPA，DHA或富含EPA与DHA的鱼油，可使血浆TG、VLDL明显下降，TC和LDL也下降，HDL有所升高。并能抑制血小板聚集，全血粘度下降，目前，国内外已有鱼油或纯EPA，DHA制品。第四节保护动脉内皮药在动脉粥硬化的发病过程中，血管内皮损伤有重要意义。机械、化学、细菌毒素因素都可损伤血管内皮，改变其通透性，引起白细胞和血小板粘附，并释放各种活性因子，导致内皮进一步损伤，最终促使动脉粥样硬化斑块形成。所以保护血管内皮免受各种因子损伤，是抗动脉粥样硬化的重要措施。硫酸多糖硫酸多糖是一类含有硫酸基的多糖，从动物脏器或藻类中提取或半合成的硫酸多糖如肝素、硫酸类肝素、硫酸软骨素A、硫酸葡聚糖等都有抗多种化学物质致动脉内皮损伤的作用。临床用于缺血性心脑血管疾病及经皮冠状动脉成形术后再狭窄。