药剂

11蒋曙光博士中国药科大学药剂学教研室副教授药物制剂稳定性StabilityofPreparations稳定性Dr.JIANGShuguang2Ø掌握药物制剂稳定性研究的意义和化学动力学有关基本概念。Ø掌握影响药物制剂降解的各种因素。Ø熟悉药物制剂稳定化的方法。Ø熟悉药物制剂稳定性的经典恒温法。Ø了解新药稳定性研究的内容。Ø了解固体药物制剂稳定性的特点。内容与要求Dr.JIANGShuguang稳定性3z稳定性是指药物在体外发生变化的难易程度。包括三个方面：§化学稳定性（Chemicalstability）是指药物由于水解、氧化等化学降解反应，使药物含量(或效价）、色泽产生变化。§物理稳定性（Physicalstability）主要是制剂的物理性能发生变化。如混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的老化，片剂崩解度、溶出速度的改变等，§生物学稳定性（Microbiologicstability）一般指药物制剂受微生物的污染，使产品变质、腐败。第一节概述Dr.JIANGShuguang稳定性4F研究任务：§探讨影响制剂稳定性的因素与制剂稳定化的措施；§研究药物制剂稳定性的试验方法；§为新产品提供稳定性依据，保证药物产品的质量。@考察环境因素（湿度、温度、光线、包装材料等）和处方因素（辅料、pH值、离子强度等）对药物稳定性的影响，筛选最佳处方。第一节概述Dr.JIANGShuguang稳定性5Ø反应级数v反应级数（n）：用于阐明反应物浓度与反应速率之间关系的参数。@反应级数有：零级、一级、伪一级及二级反应；此外还有分数级反应。F多数药物及其制剂可按零级、一级或伪一级反应处理。第二节化学动力学基础\反应级数nkCdtdC=-稳定性Dr.JIANGShuguang6Ø反应级数§零级反应：n=0@反应速率与反应物浓度无关的反应。@Co——t=0时反应物浓度；@C——t时反应物的浓度；@ko——零级速率常数，其量纲为[浓度]·[时间]-1。F影响因素：溶解度、光化反应的光照度。第二节化学动力学基础\反应级数0kdtdC=-tkCC00-=稳定性Dr.JIANGShuguangC与t呈线性关系PDFcreatedwithpdfFactoryProtrialversion=Ø反应级数§一级反应：n=1@反应速率与反应物浓度的一次方成正比的反应。@Co——t=0时反应物浓度；@C——t时反应物的浓度；@k——一级速率常数，其量纲为[时间]-1。第二节化学动力学基础\反应级数稳定性Dr.JIANGShuguanglgC与t呈线性关系kCdtdC=-8Ø反应级数§二级反应和伪一级反应§二级反应：反应速率与两种反应物浓度CA、CB的乘积成正比的反应。§伪一级反应：当CA远大于CB或一种反应物浓度CB保持恒定时，该反应表现出一级反应的特征（反应速率仅与CA有关）。@在酸或碱的催化下所发生的酯的水解，可用伪一级反应处理。第二节化学动力学基础\反应级数稳定性Dr.JIANGShuguangABACK'CkCdtdC==-9z半衰期（t1/2）：反应物消耗一半所需时间。z十分之一衰期（t0.9）：药物分解10%所需时间。@室温(25℃)时称有效期。§零级反应：第二节化学动力学基础\t1/2与t0.9002/1kC5.0t=009.0kC1.0t=稳定性Dr.JIANGShuguang10§一级反应：F恒温时，与反应物浓度无关。第二节化学动力学基础\t1/2与t0.9k693.0k)2/1ln(t2/1=-=k1054.0k)10/9ln(t9.0=-=稳定性Dr.JIANGShuguangkCClnt0-=11Ø温度升高，活化分子数量增加，反应速率加快。温度升高，活化能越大的反应，其反应速率增加得越多。ØArrhenius方程：第二节化学动力学基础\温度的影响AlgRT303.2Eklg+-=RTEAek/-=●●●●★lgk1/T25℃lgk251/(273+25)稳定性Dr.JIANGShuguang12§水解§酯水解：RCO-OR’→RCOOH+HOR’§酰胺类水解：RCO-NH-R’→RCOOH+H2NR’§氧化失去电子称为氧化，脱氢也称为氧化。§酚类药物：肾上腺素、左旋多巴、吗啡§烯醇类药物：维生素C§其他类药物：芳胺类、噻嗪类、吡唑酮类§其他反应§异构化（光学异构几何异构）聚合脱羧F水解和氧化是药物降解的两个主要途径。F有时一种药物还可能同时产生两种或两种以上反应。第三节药物的化学降解稳定性Dr.JIANGShuguangPDFcreatedwithpdfFactoryProtrialversion§水解（Hydrolysis）Ø水解是药物降解的主要途径。@酯类（含内酯）、酰胺类（含内酰胺）等。§酯类药物的水解@含酯键的药物，受H+或OH-或广义酸碱的催化。@碱性溶液中，酯分子中氧的负电性比碳大，故亲核性试剂OH-易于进攻酰基上的碳原子,使酰-氧键断裂,生成醇和酸。酸与OH-反应，使反应进行完全。@酯类水解，往往使溶液的pH下降。@酸碱催化下，酯类的水解可用一级或伪一级处理。第三节药物的化学降解\水解稳定性Dr.JIANGShuguang14§酯类药物的水解Ø酯类药物举例--酯：@普鲁卡因@丁卡因第三节药物的化学降解\水解稳定性Dr.JIANGShuguangONH2NOCH3CH3NHH3CONCH3OCH3@阿托品NCH3OOHO//////COOHOCH3O@阿司匹林//15Ø酯类药物举例--内酯：在碱性条件下水解开环。@匹罗卡品第三节药物的化学降解\水解稳定性Dr.JIANGShuguangOOH3CNNCH3\\OOOHCH3O@华法林//OHOOCH3CH2HOH3COH@穿心莲内酯//16§酰胺类药物的水解@酰胺类药物水解以后生成酸与胺。@典型药物有氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类、利多卡因、对乙酰氨基酚等。Ø酰胺类药物举例@氯霉素•最稳定pH6•pH2或8水解加速•pH8时脱氯水解•水溶液对光敏感第三节药物的化学降解\水解稳定性Dr.JIANGShuguangOHO2NHNOClClOH//17NSHHONHOCH3CH3COOHNH2Ø酰胺类药物举例@氨苄青霉素•最稳定pH5.8•pH6.6时t1/239d•注射用无菌粉末@头孢唑林•稳定pH4-7•pH4.6时t0.990hr•注射用无菌粉末第三节药物的化学降解\水解稳定性Dr.JIANGShuguang//NHHNONHOSCOOHSNNSCH3NNN//18§氧化（Oxidation）Ø氧化也是药物变质最常见的反应。Ø药物氧化，效价损失，可能产生颜色或沉淀。@有些药物即使被氧化极少量，亦会色泽变深或产生不良气味。@氧化过程复杂，有时氧化、光化分解、水解等过程同时存在。Ø药物氧化分解常是自动氧化，即在大气中氧的影响下进行缓慢的氧化过程。第三节药物的化学降解\氧化稳定性Dr.JIANGShuguangPDFcreatedwithpdfFactoryProtrialversion§自氧化反应常为链式反应，分三步：§第一步链形成§第二步链传播R⋅+O2→ROO⋅ROO⋅+RH→ROOH+R⋅@过氧化根ROO⋅从有机物中夺取H形成氢过氧化物@金属离子能催化链传播过程。§第三步链终止ROO⋅+X→非活性产物ROO⋅+R⋅→非活性产物ROO⋅+ROO⋅→非活性产物R⋅+R⋅→非活性产物@游离基ROO⋅与游离基抑制剂X，或二个游离基结合形成非游离基，链反应终止。第三节药物的化学降解\氧化稳定性Dr.JIANGShuguangRH热，光激光R．+H．20Ø药物的氧化作用与化学结构有关。@酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物较易氧化。§酚类药物的氧化@药物分子中有酚羟基，如左旋多巴、肾上腺素、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等。@左旋多巴氧化后形成有色物质（最后产物为黑色素）。@肾上腺素氧化先生成肾上腺素红，最后变成棕红色聚合物或黑色素。第三节药物的化学降解\氧化稳定性Dr.JIANGShuguang21§烯醇类药物的氧化@代表药物：维生素C•有氧条件下，先氧化成去氢抗坏血酸，然后水解为2、3二酮古罗糖酸，进一步氧化为草酸与L-丁糖酸。•无氧条件下，发生脱水作用和水解作用生成呋喃甲醛和二氧化碳。由于H+的催化作用，在酸性介质中脱水作用比碱性介质快。第三节药物的化学降解\氧化稳定性Dr.JIANGShuguang22@维生素C的氧化第三节药物的化学降解\氧化稳定性Dr.JIANGShuguangHOCCOHCHCHCOHOOCH2OHOCCOCHCHCOHOOCH2OH-2H+2HH2OCOOHCCCCCH2OHHOOOHHOHCOOHCOOHCOOHCCCH2OHHOHHOH+抗坏血酸去氢抗坏血酸2,3二酮古罗糖酸草酸L-丁糖酸23§其他药物的氧化@芳胺类如磺胺嘧啶钠。@吡唑酮类如氨基比林、安乃近。@噻嗪类如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪等。F这些药物都易氧化，有些药物氧化过程极为复杂，常生成有色物质。@含有碳-碳双键的药物如维生素A或D，其氧化过程是典型的游离基链式反应。第三节药物的化学降解\氧化稳定性Dr.JIANGShuguang24§异构化（isomerization）Ø异构化：光学异构化和几何异构化。Ø异构化后，通常生理活性降低甚至无活性。§光学异构化Ø分外消旋化（racemization）和差向异构（epimerization@左旋肾上腺素外消旋后，只有50%的活性；肾上腺素还易氧化。左旋莨菪碱也能外消旋化。第三节药物的化学降解\其他反应稳定性Dr.JIANGShuguangPDFcreatedwithpdfFactoryProtrialversion差向异构化：具有多个不对称碳原子上的基团发生异构化的现象。如四环素、匹罗卡品等。@四环素差向异构化第三节药物的化学降解\其他反应稳定性Dr.JIANGShuguang26§几何异构化Ø有些有机药物，反式异构体与顺式几何异构体的生理活性有差别。@维生素A的活性形式是全反式(all-trans)。维生素A除了氧化外，还可在2,6位形成顺式异构化。第三节药物的化学降解\其他反应稳定性Dr.JIANGShuguang27§聚合（polymerization）Ø两个或多个分子结合在一起形成的复杂分子。@氨苄青霉素第三节药物的化学降解\其他反应稳定性Dr.JIANGShuguang28§脱羧（decarboxylization）@对氨基水杨酸钠在光、热、水分存在的条件下很易脱羧，生成间氨基酚，后者还可进一步氧化变色。@普鲁卡因水解产物对氨基苯甲酸，也可脱羧生成苯胺，苯胺在光线影响下氧化生成有色物质。第三节药物的化学降解\其他反应稳定性Dr.JIANGShuguang29Ø影响药物制剂稳定性的因素很多。Ø从处方因素与外界因素两方面讨论。§处方因素Ø制备一种制剂，首先要进行处方设计，处方的组成对制剂稳定性影响很大。FpH、广义的酸碱催化、溶剂、离子强度、表面活性剂、辅料等因素。第四节影响药物降解的因素稳定性Dr.JIANGShuguang30Ø影响因素\处方因素ŒpH值Ø酯类、酰胺类药物常受H+或OH-催化水解。Ø专属酸碱催化(specificacid-basecatalysis)Ø药物的水解速度，主要由pH决定。ØpH对速度常数K的影响：第四节影响药物降解的因素稳定性Dr.JIANGShuguang][OHk][Hkkk-OHH0-++=++k0——参与反应的水分子的催化速度常数kH+，kOH-——H+和OH-离子的催化速度常数PDFcreatedwithpdfFactoryProtrialversion@pH较低时，主要是酸催化：@pH较高时，主要是碱催化：第四节影响药