纳米药物制剂的现在和将来

中国药科大学平其能纳米药物制剂的现在和将来纳米科技的本质是从纳米尺度精确地操作原子或分子来制造特殊功能的产品。纳米技术是“由小至大”的加工技术。将物质加工成纳米尺度大小、用纳米粉体制成纳米材料、用纳米材料加工成相关器件，从本质上仍是传统的显微加工技术——“由大到小”的技术。纳米空间是相对独立的空间领域——介观领域•原子簇：1nm纳米体系：0.1~100nm亚微米体系：100~1000nm微米体系：1um•小尺寸效应•表面效应•量子尺寸效应•宏观量子隧道效应药物制剂中的纳米技术•纳米体系/亚微米体系•纳米微粒尺寸：1nm~1000nm•应用目的：—难溶性药物—难吸收药物—不稳定药物“纳米技术”和“纳米粒技术”•纳米技术强调从纳米水平生产构件和组合；•纳米技术的构件和组合具备特殊的性质。•纳米技术是“由小到大”的智能化技术。•“纳米粒技术”限于表面大小和尺寸的变化；•物质性质的变化只与表面积和大小相关。•“纳米粒技术”是“由大到小”的制备技术。•纳米微粒载体——脂质体——脂质微粒——纳米囊和纳米球——聚合物胶束•纳米（药物）——混悬剂——片剂——胶囊剂一、纳米载体的类型——纳米脂质体•主要材料：磷脂、胆固醇等•应用：静脉、口服、透皮、粘膜等途径给药纳米载体的类型——脂质纳米粒•主要材料：脂肪酸、脂肪醇、磷脂等•应用：静脉、局部注射、缓释药物纳米载体的类型——聚合物纳米囊和纳米球•主要材料：聚乳酸、壳聚糖、明胶、卡波姆、丙烯酸树脂•应用：静脉、肌肉、皮下、局部注射以及口服、粘膜等多种给药途径纳米载体的类型——聚合物胶束•主要材料：两亲性嵌段或接枝共聚物如聚乳酸—聚乙二醇共聚物•应用：静脉、肌肉注射、口服等纳米载体的类型——纳米混悬剂•主要材料：难溶性、大剂量药物•应用：静脉、肌肉、皮下、局部注射以及口服给药等1.纳米粒制备技术1.1机械粉碎方法——超临界流体技术1.纳米粒制备技术1.1机械粉碎方法——超临界流体-液膜超声法1.纳米粒制备技术1.1机械粉碎方法——高压均质法1.纳米粒制备技术1.1机械粉碎方法——其它机械粉碎技术•超音速气流粉碎：速度，温度，助剂•珠磨机：速度、温度、时间、助剂、介质超声喷雾：强度、喷头、助剂、温度•高能振动磨：同珠磨机1纳米粒制备技术1.2物理分散法——熔融分散法•药物+类脂——熔融——于表面活性剂水溶液乳化——O/W型粗乳——高压匀化——室温冷却——脂质微粒——冷冻干燥或低温喷雾干燥•药物+类脂——熔融——于干冰或液氮中研磨——脂质微粒——于表面活性剂水溶液分散——高压匀化——脂质微粒——冻干或喷干1.纳米粒制备技术1.2物理分散法——溶剂蒸发法1纳米粒制备技术1.2物理分散法——乳化/溶剂扩散法•二种互不相溶的有机溶剂在乳化剂存在下，“水相”迅速扩散和分散“油相”成微乳，同时蒸发两种有机溶剂即得纳米粒子。1纳米粒制备技术1.2物理分散法——蒸发-冷凝法•真空冷凝法：原料加热气化——在惰性气体中急剧冷凝。•-20C~-40C惰性气体以超声速射入熔融药物或载体材料，破碎熔体后急剧冷却。1纳米粒制备技术1.3化学反应法——单体聚合法1纳米粒制备技术1.3化学反应法——两亲性高分子1纳米粒制备技术1.3化学反应法——凝聚分散法2纳米粒的表面改性2.1表面包复——意义2纳米粒的表面改性2.1表面包复——固态表面包复的方法•在粉碎过程中加入助剂（表面活性剂、滑石粉、碳酸钙、硬脂酸等）混合粉碎；在粉碎过程中改变粒子表面及晶格性质，使之与共存的物质结合。2纳米粒的表面改性2.1表面包复——液态包复的方法•在含有表面活性剂和助表面活性剂的溶液中悬浮纳米粒子，经喷雾干燥、冷冻干燥等过程，可得到表面包复有表面活性剂的纳米粒。•也可以形成可结合的复盐。2纳米粒的表面改性2.2表面修饰——PEG、PEO、poloxamer2纳米粒的表面改性2.2表面修饰——壳聚糖、环糊精纳米微粒表面修饰的作用2纳米粒的表面改性2.2表面修饰——聚山梨酯纳米微粒表面修饰的作用纳米微粒的载药方法——吸附纳米微粒的载药方法——包合纳米微粒的载药方法——复合3纳米粒的应用3.1改善吸收——粘膜粘附作用纳米微粒载体的应用特点——小尺寸，大表面积，提高药物溶解度和溶出速度粒径表面能表面能/总能量比表面积nm(J.mo1-1)％(m2.g-l)22.04×10535.345258.16×10414.1181104.08×1047.6901004.08×1030.893纳米粒的应用3.2靶向和定位给药——M细胞吞噬作用3纳米粒的应用3.2靶向和定位给药——靶向及定位作用3纳米粒的应用3.3生物大分子的特殊载体4、纳米药物和纳米载体应用中的问题•稳定性：物理聚结问题•有效性：高效、速效的必要性问题•安全性：血液循环、代谢和毒性问题•实用性：制剂加工问题纳米药物和纳米载体的应用问题——稳定性：固态和液态纳米药物和纳米载体的应用问题——有效性•口服后药物的吸收途径：淋巴系统、M细胞、胃肠上皮细胞膜；•静脉注射给药：蛋白质竟争、微粒在血液中稳定性、肝首过效应；•药理活性的改变：化学药物和中药有效部位的增效及减效、复杂成分的影响纳米药物和纳米载体的应用问题——安全性纳米药物和纳米载体的应用问题——制剂加工•表面性质的变化：流动性和可压性•体积和松密度的变化：填充性、剂型选择•制剂工艺对纳米粒性质的改变：水分、溶剂、温度和压力5、纳米药物和纳米载体现状和前景•1、长循环及立体稳定脂质体阿霉素、两性霉素、柔红霉素、庆大霉素、阿米卡星•2、微乳和脂质纳米粒地塞米松棕榈酸酯、前列腺素E1、氟比咯芬乙氧基乙酯3、纳米中药纳米药物和纳米载体现状和前景•4、口服纳米混悬液bupravaquone,atovaquone•5、纳米脂质体的透皮吸收及口服给药多肽及蛋白质等大分子药物•6、磁性纳米粒对病变部位的诊断及治疗纳米药物和纳米载体应用现状和前景7、纳米粒作为载体的诱导物捕捉体内细菌和病毒、修复畸变的基因8、与“智能化”传感器结合、发挥类似于组织和器官功能的纳米药物芯片，适时和适量地释放药物，识别、进入和杀灭癌细胞纳米药物和纳米载体现状和前景9、其它相关应用•高效光催化的纳米TiO2杀菌抗菌剂•高效光催化的纳米TiO2的癌细胞杀灭剂•有效遮蔽紫外线的纳米TiO2化妆品•有效遮蔽紫外线的纳米TiO2包装材料•高效固体润滑剂、助流剂6纳米药物制剂实例6.1纳米达那唑片剂•10um达那唑327g,98gPVPk-15,纯水664g，混合均匀——珠磨机——10℃研磨4小时——混悬液喷雾干燥——140nm达那唑——与L-HPC，乳糖、硬脂酸镁混合压片。•适合于其它难溶性药物6.2纳米萘普生控释片•10um萘普生93%,PVP7%,纯水664g，混合均匀——珠磨机——10℃研磨4小时——混悬液喷雾干燥——297nm萘普生。•29%萘普生，30%HPMCk4M,40%乳糖，1%硬脂酸镁混合压片。6.3口服RMKP22纳米水混悬液•25umRMPK22（3%），0.1%吐温80，水加至100%——挤出高压均质机——1500Bar,4次循环——208nm纳米混悬液——加甘露醇、甘油.•粒径溶解度溶出度（10min)3.64um1.97mg/L几无溶出208nm3.52mg/L65%•适合于油混悬液6.4静注用纳米混悬液（苄唑交沙霉素）•Staurosporin衍生物2.0g,PluronicF6810g,豆磷脂2.0g,甘油30g,70%山梨醇21g,96%乙醇35g。•豆磷脂溶于乙醇，加入Pluronic混合，依次加入药物、甘油、山梨醇溶液，搅拌至澄明，除菌过滤，无菌分装或冻干。•25nm~200nm6.5注射用派酰硫烷纳米混悬液•300mg派酰硫烷，0.33%吐温80与0.67%司盘80溶液30ml,——珠磨机——4天——240nm纳米粒，10mg/mL。•毒性下降，存留时间延长灭菌对纳米粒大小的影响6.6表面修饰的磁性纳米粒包有聚苯乙烯骨髓癌细胞的磁性纳米粒正常细胞与抗小鼠Fc抗体(羊)结合抗神经母细胞单克隆抗体(小鼠)磁性粒子结合后分离6.7脂质纳米粒的制备（乳剂蒸发法）•棕榈酸三甘酯/磷脂——溶于环已烷或氯仿——加至甘胆酸钠水溶液——初乳——高压均质器——冰浴冷却——减压蒸发溶剂——纳米粒处方O/W比乳滴大小纳米粒大小7未来的纳米药物制剂•生物医药方面的新一代传感器、探测器和操作超微原件，用于医疗、临床诊断和定位治疗；进入细胞水平的纳米微粒载体和纳米药物7、未来的纳米药物制剂7.1智能化的纳米药物传输系统血糖检测及胰岛素释放系统纳米生物芯片释药系统癌细胞靶向识别释药系统7、未来的纳米药物制剂7.2人工红血球随着转子的转动，气体分子与转子上的结合位点结合再释放，从金刚石腔体进入到血浆中,它的腔体外壳是与生物体相容的金刚石，腔内储氧，开口处是一个可以从腔内向外传递氧的转子，随其旋转，将氧分子输入血液。7、将来的纳米药物制剂7.3纳米生物药物输送体系•树形聚合物及药物、基因结合的传输系统•捕获病毒的纳米陷阱7将来的纳米药物制剂7.4分子马达•肌肉肌球蛋白（左）和驱动蛋白（右）的运动周期模型•F1-ATP酶与纳米机电系统的结合装置谢谢全体与会专家和代表