脑卒中二级预防策略及药物评价

脑卒中二级预防策略及药物评价中山大学附属第一医院神经科苏镇培二级预防的重要性脑卒中复发率很高。二级预防策略就是长期门诊治疗策略。正确二级预防可有效控制和减少复发。不正确的二级预防方法不能减少复发，甚至可能促进复发。关系千百万患者健康、经济的大事。一级预防概念脑血管病的一级预防系指发病前的预防，即通过早期改变不健康的生活方式，积极主动地控制各种危险因素，从而达到使脑血管病不发生或推迟发病年龄的目的。AHA/ASAGuideline:PrimaryPreventionofIschemicStrokeStroke.2006;37:1583-1633.Thisguidelineprovidesanoverviewoftheevidenceonvariousestablishedandpotentialstrokeriskfactorsandprovidesrecommendationsforthereductionofstrokerisk.世界卫生组织（WHO）卒中及其他脑血管病特别工作组报告“预防卒中是人群和个人保健措施的主要目的，识别卒中危险因素并且采取措施消灭或减少其影响是减低卒中发病率和死亡率的根本所在。对于个体来说，任何单一危险因素或多个危险因素联合存在都不能预示将发生卒中，相反，缺乏任何巳知的卒中危险因素也不能确定卒中就不会发生。然而，有充分的信心断言卒中发生的机率明显受这些危险因素存在的影响。所以，减少危险因素是卒中预防的一个重要步骤，它是临床医生和公共卫生官员迫切要了解的。Stroke,1989,20:1407二级预防概念我们制定这些推荐以帮助那些已能对具体患者的缺血性卒中病因做出解释并正在着手进行治疗以降低复发性事件和其他血管性转归风险的临床医生。根据局灶性脑损伤推测的机制和血管病变的类型和部位，缺血性卒中可分为不同的类型。经典的分类分为大动脉（颅内或颅外）粥样硬化性梗死、心源性脑栓塞、小血管病变、其他明确的病因（如动脉夹层分离、高凝状态或镰状细胞病）引起的脑梗死以及病因不明性梗死。美国心脏协会/卒中协会《缺血性卒中或短暂性脑缺血发作患者的卒中预防指南》可见，二级预防主要针对病因。《中国脑血管病防治指南》人民卫生出版社，2007年1月第1版.18页“了解首次卒中的病因学机制,对于积极有效地进行卒中的二级预防至关重要。首次缺血性卒中的病理生理学机制主要分为4种类型：动脉硬化血栓形成性梗死、心源性栓塞、腔隙性梗死和原因不明型。”脑卒中的病因与“危险因素”危险因素是临床流行病学概念。病因明确的疾病应针对病因防治。脑卒中是一大类疾病(多种疾病)，的总称而非单一疾病。每一类型的脑卒中病因基本明确。卒中常见病因小血管疾病颅内出血心源性栓子大动脉疾病卒中常见病因卒中病因众多卒中病因高血压小动脉硬化动脉粥样硬化心源性栓子其他动脉炎、动脉病动脉栓塞穿支动脉疾病颅内动脉粥样硬化颈动脉狭窄血流减少颈动脉狭窄血流减少颈动脉斑块破裂形成栓子栓子主动脉弓斑块房颤瓣膜病心源性栓子心室附壁血栓脑卒中分类病因（基础）出血性脑卒中脑出血高血压小动脉硬化、血管淀粉样变蛛网膜下腔出血先天动脉瘤，AVM缺血性脑卒中动脉血栓性脑梗塞动脉粥样硬化，各种动脉病心源性脑栓塞房颤等心脏病腔隙性脑梗塞高血压小动脉硬化，小栓塞脑血管病的病因基本病因一、血管壁病变（一）高血压脑小动脉硬化：脑出血，腔梗（二）脑动脉粥样硬化：血栓性梗死，栓塞（三）其他血管病变：1.先天发育异常2.感染和非感染性动、静脉炎3.中毒、代谢性疾病导致的血管壁病变二、心脏病是心源性脑栓塞的病因脑血管病的病因（2）促发因素一、血流动力学因素1.高血压或低血压2.心脏功能和血容量改变3.侧枝循环功能差二、血液成份异常1.红细胞增多症；异常球蛋白血症等。2.血小板减少或功能异常。3.凝血或纤溶系统功能障碍。小结脑卒中首先要明确类型和病因而不是危险因素。脑卒中的类型，引起的血管或心脏病因都是明确的：可以根据病史，病理、影像、化验等方法证实或证伪。病因不明的只是高血压、动脉粥样硬化和糖尿病。这三种疾病才要深入研究危险因素和确定病因。腔隙性梗塞－东方人最常见的缺血性卒中亚型东西方卒中类型的差异最近有日本学者指出：日本人的脑出血的发病率比西方人高5倍，其部分原因是日本人有高的脑小动脉病变流行率和高盐摄入导致的高血压，特别在老人。中国人的脑出血发病率与日本人相近甚至更高。Stroke.2008;39:000-000.(6月)日本缺血性卒中亚型：腔隙性梗塞51%to61大动脉闭塞性梗塞25%to26%心源性脑栓塞11%to17%中国腔隙性梗塞占40%～50%。在西方人只占15%28%。高血压性脑血管病病理病理基础：高血压小动脉硬化两种小动脉病理类型（可存在同一脑中）：早期－小动脉壁变性：－纤维素性坏死、透明样变－微动脉瘤－脑出血、微出血晚期－微、小动脉硬化：管壁增厚、狭窄闭塞－腔隙性梗塞白质疏松，皮层下白质脑病血管性认知障碍－血管性痴呆促进大中动脉粥样硬化当前国内外的新预防策略：脑卒中预防分层策略危险因素高危中危低危血压140/90或我不清楚120-139/80-89120/80胆固醇240或我不清楚200-239200糖尿病是临界否吸烟我仍在吸烟我尝试戒烟我不吸烟房颤我经常心律不齐我不清楚我的心律正常饮食我超重我轻微超重我的体重正常运动我从不运动我偶尔运动我经常运动我的家族成员有卒中史是不清楚否评分（每格＝1）你的危险程度有多高？中危高危极高危卒中二级预防中降压药物分层选择缺血性卒中伴高血压发病一周内发病一周以上明确动脉粥样硬化证据其他严重脑供血动脉狭窄轻中度脑供血动脉狭窄低灌注事件非低灌注事件不用降压药试验性降压CCBACEI/ARBCCBACEI/ARBACEI/ARBCCB脑卒中/TIA预防中抗血小板治疗的分层用药其它缺血性卒中或TIA只有危险因素的高危人群（一级预防）缺血性卒中或TIA，伴有1.动脉粥样硬化性动脉狭窄2.有重要危险因素（糖尿病、冠心病、代谢综合征、持续吸烟）脑动脉支架或其他成形术动脉-动脉栓塞事件临床描述阿司匹林＋氯吡格雷治疗方案危险分层极高危高危中度高危中危氯吡格雷阿司匹林或氯吡格雷阿司匹林脑卒中/TIA二级预防中他汀药物的分层用药其它缺血性卒中或TIA缺血性卒中或TIA，伴以下任一危险因素：•糖尿病•冠心病•代谢综合征•持续吸烟缺血性卒中或TIA，属于以下任一种情况：•有动脉-动脉栓塞证据•有脑动脉粥样硬化易损斑块证据临床描述强化降脂2.1mmol/L（80mg/dl）极高危(II)强化降脂立即启动标准降脂2.6mmol/L（100mg/dl）高危LDL-C目标值他汀治疗方案启动他汀的LDL-C危险分层极高危(I)极高危(II)高危2.6mmol/L（100mg/dL）或降低幅度30-40%2.1mmol/L（80mg/dL）或降低幅度40%他汀类药物预防缺血性卒中/短暂性脑缺血发作的专家建议.中华内科杂志.2007;46(1):81-82.他汀预防卒中/TIA缺血性卒中或短暂性脑缺血发作患者的卒中预防指南美国心脏协会/卒中协会与心脏病形成对比，高胆固醇血症和高脂血症还不能确定为初发或复发性卒中的危险因素。总体来说，先前的观察性队列研究表明，胆固醇水平与缺血性卒中风险仅呈微弱的正相关，或者血浆胆固醇水平与总的卒中之间无明确关系对于胆固醇增高、合并冠状动脉疾病或存在动脉粥样硬化证据的缺血性卒中或TIA患者，应根据NCEPⅢ指南进行处理，包括生活方式改变、饮食指导、药物推荐（Ⅰ级推荐，A级证据）他汀类药物预防缺血性卒中/TIA中国专家建议2007年1月在《中华内科杂志》上发表《他汀类药物预防缺血性卒中/TIA中国专家建议》(以下简称《中国专家建议》)是国内有关专家经过充分讨论后达成的专家建议，期望能给临床医生以明确的指导。《中国专家建议》认为：“血脂异常是缺血性脑卒中／TIA的重要危险因素之一，其中LDL-C升高，缺血性卒中风险增加。降低胆固醇治疗是减少卒中风险的有效手段之一，应引起医生的足够重视。”推荐：“有缺血性卒中／TIA的患者，应尽早完善血脂检查，基线LDL-C2．6mmol／L(100mg／dl)者，建议他汀类药物治疗，将LDL-C降至2．6mmol／L(100mg／d1)以下，并定期监测血脂水平。”对缺血性卒中／TIA的极高危患者强化他汀药物治疗，将LDL-C降至2．1mmol／L(80mg／d1)以下或LDL-C降低40％以上，并定期监测血脂水平。脑卒中/TIA二级预防中他汀药物的分层用药其它缺血性卒中或TIA缺血性卒中或TIA，伴以下任一危险因素：•糖尿病•冠心病•代谢综合征•持续吸烟缺血性卒中或TIA，属于以下任一种情况：•有动脉-动脉栓塞证据•有脑动脉粥样硬化易损斑块证据临床描述强化降脂2.1mmol/L（80mg/dl）极高危(II)强化降脂立即启动标准降脂2.6mmol/L（100mg/dl）高危LDL-C目标值他汀治疗方案启动他汀的LDL-C危险分层极高危(I)极高危(II)高危2.6mmol/L（100mg/dL）或降低幅度30-40%2.1mmol/L（80mg/dL）或降低幅度40%他汀类药物预防缺血性卒中/短暂性脑缺血发作的专家建议.中华内科杂志.2007;46(1):81-82.“他汀类药物能预防所有类型的缺血性卒中”中华内科杂志2008;47(7):1-3.据中国多次人群血脂流行病学调查结果，多数地区和年龄组LDL-C平均值多超过2．6mmol／L(100mg／d1)。中国人LDL-C的合适范围定为3.37mmol／L(130mg／d1)。故如按《中国专家建议》目标值，中国几乎所有缺血性卒中／TIA的患者都要用他汀治疗!极高危患者定义《美国二级指南》引述“ATPⅢ指南的增补说明”的“极高危患者定义为：有明确的心血管病加上（1）多种重要危险因素（特别是糖尿病）；（2）严重且控制不良的危险因素（特别是持续吸烟）；（3）多个代谢综合征的危险因素；（4）急性冠状动脉综合征”。《中国成人血脂异常防治指南》采纳ATPⅢ指南的增补说明“极高危”的概念，但极高危只限于2种情况，即急性冠脉综合征和冠心病合并糖尿病为极高危。《中国专家建议》没有中国证据在强调循证医学的今天，任何防治指南、规范、共识都应以可靠证据为基础。但通读《中国专家建议》全文并无一处提供中国的流行病学研究和临床研究的相关证据，文后所附参考文献也无一篇中国文献。那只能让人理解为《中国专家建议》是完全根据国外的研究证据和指南提出的。SPARCL试验对象《中国专家建议》大力推荐缺血性卒中或TIA患者二级预防强化他汀治疗的唯一根据是“强化降低胆固醇预防卒中(SPARCL)试验”。该试验组和对照组共4731例，年龄都＜65岁，说明其结果不适用于年龄＞65岁的患者。两组体重指数平均为27.4，接近肥胖，显然与中国人群不同。”。SPARCL试验入组病例研究并不区分卒中基本的慢性病因病理生理学机制，SPARCL研究不仅有大动脉粥样硬化性脑梗死，而且也入组腔隙性梗死、不明原因脑梗死和原发性脑出血。结果随访4.9年，立普妥组265例(11.2%)，安慰剂组311patients(13.1%)有卒中(5年减少卒中绝对危险2.2%；立普妥组有218例缺血性卒中，55例出血性卒中，安慰剂组分别为274例和33例。以SPARCL研究总病例算，每预防2.5个缺血性卒中病人，就引起1例脑出血。SPARCL试验价效比根据SPARCL数据和阿托伐他汀的80mg的现在价格每年要1400美元，5年内每预防1例卒中,就要20.3万美元，但考虑到所有重要的血管事件，阿托伐他汀每治疗13.1例患者,可获得1个伤残调整生命年(disability-adjustedlifeyear,DALY)，花17920美元能获得1个DALY，价效比还是高的。在中国阿托伐他汀（立普妥）20㎎/片需10元，一天80