药物工艺

下篇药物工艺第十四章反应条件与影响因素1.化学反应的内因：指参与反应的分子中原子的结合状态、键的性质、立体异构形象、功能基团活性、各种原子和功能基团之间的相互影响及其物理性质等，它们都是设计和选择合成路线时的理论依据。2.化学反应的外因：包括反应时的配料比、浓度、溶剂、催化剂、PH值、压力、加料次序、反应时间、反应终点控制、设备状况、生成物的后处理以及质量检验等。3.最适宜的反应条件：有效的控制反应向着正反应方向进行，控制副反应的发生；尽快的加速正反应，以最短的时间和最少的原料获得最多的产品。下面主要介绍影响因素：有效地控制副反应的发生，也能起到提高收率的作用。第一节配料比配料比：指产品在生产中所需原材料之间的比例。有机化学反应很少按理论量进行的原因：1.许多有机化学反应为可逆的，适当增加反应物中某一成分的用量，使平衡向完成反应的方向移动，可以达到提高收率的目的。如：6－APA和邓盐的反应2.反应过程中常有副反应发生导致部分原料损失，因此需酌情增加某些原料的用量来弥补这些损失。如苯巴比妥制备最后一步3.防止或减少某些副反应的发生如：甲醛和苯甲醛的羟醛缩合反应第二节浓度一般情况下，化学反应速度与各反应物浓度的乘积成正比。但在实际生产中，浓度的增加虽有利于反应速度的加快，但必须同时考虑副反应的问题以及由于浓度改变而导致的安全生产、经济成本等问题。因此在生产过程中所选择的物料浓度应该为既可以加速正反应，又可以阻滞副反应，既经济合理又安全可靠。一般通过实验来如正交实验确定合适的反应浓度。一般常用的增加反应物浓度的方法有：1.采用过量的反应物，即增加反应物配比2.增加溶液浓度3.采用提纯或浓缩的方法在一定条件下，减少某一生成物的浓度，有时也可提高生成物的收率。第三节溶剂溶剂是指能溶解其它物质的物质。在药物合成中，绝大多数化学反应都是在溶剂中进行的。溶剂的作用：可以帮助反应散热或传热，并使反应物分子能够均匀地分布，以增加分子间碰撞接触的机会，加速反应进程。同时溶剂液可以直接影响反应速度、反应方向、反应深度、产物构型等。§一、溶剂的种类：1.有机溶剂2.无机溶剂3.水溶剂4.反应物自身为溶剂常用的有醇类、苯系类、醚类、酮类、卤素化合物类、酰胺类、还有吡啶类、腈类以及砜类等常用的有硫酸、多聚磷酸、氯磺酸等常用的是自来水、深井水和蒸馏水等一般是液态或在反应温度下转化成液态的物质醋酸是有机还是无机溶剂？§二、溶剂对反应速度的影响一般说，溶剂极性大的，反应速度也大。反应过程中选择溶剂的原则：选择的溶剂不同，反应速度亦不同，溶剂极性大者，相对反应速度亦快。所以在反应中优先考虑选择极性大的溶剂。但是在实际生成中，要综合考虑经济成本、安全生产、溶剂是否易得以及劳动保护、环境污染等诸因素后，才能确定反应物的溶剂。正确选择和使用溶剂，对提高收率、安全生产都事关重要。第四节加料次序某些化学反应要求物料的加入按一定的先后次序，否则会加剧副反应，使收率降低，有些物料在加料时可以一次投入，也有些则要分批徐徐加入。加料次序对加速正反应和避免或阻滞副反应有直接影响。对一些热效应较小的无特殊副反应的反应，加料次序对收率意义不大。对一些热效应较大的同时可能发生副反应的反应，加料次序成为一个不可忽视的问题。第五节温度对一般反应，温度每升高10℃，反应速度约增加1~2倍，从而缩短反应时间。所以升高温度常常是生产上增加反应速度的有效措施。氮这仅仅是指一般或多数情况而言。例如：青霉素6-APA裂解酶反应温度控制在30~40℃.原因是裂解酶为蛋白质，温度太高易变性。为了获得最大的生产效率，工业生产上要求选用可能允许的最高温度，但同时必须注意到反应温度受到下列因素的限制：（1）反应是否为放热反应；（2）反应温度提高是否会引起副反应的发生或加速进行；（3）反应器的构造、结构材料的强度以及催化剂耐热性等；（4）高温操作的投资和维持费用总之，不论从工艺角度或化学角度来说，温度是一个很重要的反应条件，它与①反应速度；②反应方向和定位；③副反应；④反应时间和反应压力等因素都有密切关系。故工业生产中，必须控制反应温度，从而引起了一系列有关的传热问题和设备问题。对于这些问题，必须同时结合其它反应条件，全面考虑而采取适宜的措施，选择最佳温度。第六节反应时间与终点控制控制反应时间的重要意义：对于每一个化学反应来讲，都有一个最适宜的反应时间，当它在规定条件下完成反应后就必须停止，并使反应生成物立即从反应系统中分离出来。否则，若继续反应可能使反应产物分解、破坏、副产物增多或产生其它复杂变化，而使收率降低，产品质量下降。另一方面，若反应时间过短，反应未达到终点，过早地停止反应，也会导致同样不良的后果。同时必须注意，反应时间与生成周期和劳动生产率都有关系。为此，对于每一反应都必须掌握好它的进程，控制好反应时间和终点。适宜的反应时间，主要是看产品是否正好达到反应终点。而对反应终点的控制，主要是测定反应系统中是否尚有未反应的原料的存在或其残存量是否达到一定限度。如：青霉素在裂解酶的存在下生成6-APA的反应，若青霉素残留量1%时，即可停止反应。控制反应终点的快速检测方法有：①显色；②沉淀；③酸碱度；④薄层色谱；⑤气相色谱；⑥液相色谱和纸色谱在生产工艺上，反应时间和终点控制是重要的反应条件之一。它不仅影响产品的数量、质量和收率，而且还直接影响到生产进程、设备利用率、劳动生产率等。第七节压力大多数药物合成的反应是在常压下进行的。从生产工艺角度出发，应该尽可能在常压下进行化学反应。但以下三种情况需考虑在加压下进行：（1）反应物为气体，在反应过程中体积缩小，加压有利于反应的完成；（2）反应物之一为气体，该气体在反应时必须溶于溶剂中或吸附于催化剂上。加压能增加该气体在溶液中或催化剂表面上的浓度而促进反应进行；（3）反应在液相中进行，而所需的反应温度超过了反应物或溶剂的沸点，加压后可以提高反应温度，缩短反应时间。第八节催化剂一、催化剂的作用1.定义：在化学反应中，其自身不发生变化而仅仅改变化学反应速度的物质，称为催化剂。2.特点：§催化剂能影响化学反应速度§催化剂具有选择性§催化剂本身的化学性质不变二、催化剂的活性与影响活性的因素催化剂的活性就是指催化能力，它是评价催化剂好坏的重要指标。影响催化剂活性的因素很多，主要有温度、活化剂（助催化剂）、催化毒、载体、失活后再生正催化剂负催化剂本身不是催化剂，并且用量较少，但却能显著提高催化剂的活性、稳定性和选择性对催化剂的活性有抑制作用的物质温度对催化剂活性影响很大第九节酸碱度（PH值）工业生产中常用PH值的大小表示酸碱的程度。PH值在化学反应中具有重要的作用，特别是对水解、酯化等反应的速度影响更大。在药品生产中，有时PH值还对质量和收率起着决定性的作用。第十节搅拌搅拌在药物合成中的重要意义：1.搅拌是使两种或两种以上反应物获得密切接触机会的重要措施，在一定程度内，通过搅拌，加速了传热和传质。这样不仅可以达到加快反应速度和缩短反应时间的目的，还可以避免或减少由于局部浓度过大或局部温度过高而引起的某些副反应。2.局部对于互不混合的液液相反应、固液相反应、固固相反应（熔融）以及固液气三相反应等特别重要。同时在结晶，萃取等物理过程中，局部也很重要。一个萃取体系中，含溶质在内至少有种物质。萃取：利用溶质在互不相溶的溶剂里的溶解度不同，将溶质从一种溶剂转移到另一溶剂中32.框式或锚式搅拌器：用于反应不太强烈、含有相当多的固体悬浮物或有沉淀析出的反应。但固液比重相差不能太大。重氮化反应多采用此种搅拌。一般抗生素结晶希望得到均匀粗大的晶体，应选用框式或锚式搅拌，转数在20-60转/min之间。一、制药工业中常用的搅拌器1.桨式搅拌器：是搅拌器中最简单的一种。对于液液互溶系统的混合或可溶性固体的溶解比较适用。3.推进式搅拌器：一般有三片桨叶主要用于需剧烈搅拌的反应，并如使互不相溶的液体造成乳浊状态，或使少量固体物质保持悬浮状态。对低粘度液体有较好搅拌效果，转速较快。如环合反应多数采用此类搅拌器。4.涡轮式搅拌器：能最剧烈地搅拌液体，特别适用于混合粘度相差较大的两种液体或含有较高浓度固体微粒的悬浮液或混合比重相差较大的两种液体或气体在液体中充分分散等场合。抗生素发酵车间，一般采用此种搅拌器。结晶岗位：由于对晶体粗细要求，采用的搅拌方式也不同，一般说，希望晶体粗的，则搅拌采用框式或锚式，转速在20~60转/min之间，若希望晶体细的，则搅拌采用推进式，转速可根据需要安置。第十六章半合成抗生素第一节概况1.抗生素的定义：抗生素又称抗菌素，指某些微生物（包括细菌、真菌）在代谢过程中所产生的，对于其它微生物具有抑制生长或杀灭作用的化学物质，是制药工业中的一类原料药。2.半合成抗生素：对有实用价值的抗生素，针对其耐药性、抗菌谱、毒性、过敏反应等问题对抗生素进行化学改造而生成的新的抗生素为半合成抗生素。3.半合成抗生素的发展首先是半合成青霉素和半合成头孢菌素的发展。3.半合成抗生素的分类：半合成氨基糖苷类抗生素：丁胺卡那霉素半合成利福霉素类：利福定、利福喷汀半合成林可霉素类：克林霉素磷酸酯或棕榈酸酯半合成大环内酯类：乙酰螺旋霉素、阿奇霉素半合成四环素类：二甲胺四环素（米诺环素）半合成β-内酰胺类：半合成青霉素类半合成头孢菌素类……对于青霉素类和头孢菌素类药物，β-内酰胺环对于抗菌活力的存在具有最重要的意义。β-内酰胺环破裂则完全失去抗菌作用。第二节半合成青霉素的制备半合成青霉素是以青霉素发酵液中分离得到的6-氨基青霉烷酸（6-APA）为基础，用化学或生物化学等方法将各种类型的侧链与6-APA缩合，制成的具有耐酸、耐酶或广谱性质的一类抗生素。一、6-氨基青霉烷酸（6-APA）的制备6-氨青霉烷酸（6-APA）的化学结构式为：6-APA为白色片状六面体结晶，对酸较稳定，易被强碱分解，使β-内酰胺环开裂，也能被青霉素酶所破坏。二、制备方法有两种，即酶解法和化学裂解法。1．酶解法制备6-APA（1）生产原理酶解法是制备6-APA的主要方法，应用较广泛。其过程是将大肠杆菌进行深层通气搅拌、二级培养，所得菌体中含有青霉素酰胺酶。在适当的条件下，酰胺酶能裂解青霉素分子中的侧链而获得6-APA和苯乙酸。再将水解液加明矾和乙醇除去蛋白质，用醋酸丁酯分出苯乙酸，然后用HCl调节PH为3.7-4.0，即析出6-APA。（2）工艺过程（略）（3）酶解法制备6-APA的控制条件酰胺酶分解青霉素G为6-APA时，温度、PH、分解时间都非常重要，青霉素酰化酶和其它酶一样，其催化反应为可逆反应，随反应PH不同而改变方向，在PH7~8条件下主要为催化裂解反应，生成6-APA。固定化酶：就是将酶经过初步分离纯化后固定在一些载体上，使其在反应中无法迁移而能反复使用。青霉素酰化酶的固定化方法：吸附、共价结合、交联、包埋。青霉素酰化酶的固定载体：硅藻土、膨润土、葡聚糖凝胶、DEAE-纤维素2．化学裂解法制备6-APA（1）生产原理三、半合成青霉素的分类：耐酸青霉素：侧链引入吸电子基，如：苯氧乙基青霉素耐酶青霉素：增大空间位阻，如：苯唑西林窄谱青霉素：如：苯唑西林、苯氧乙基青霉素广谱青霉素：如：氨苄西林、阿莫西林（羟氨苄西林）四、几种主要半合成青霉素合成方法介绍从目前临床已应用的半合成青霉素来看，对于青霉素的化学改造最有效的是：C6位上的侧链酰基改造及C3位上的羧基改造。半合成青霉素的主要合成方法有两类：1.化学法：包括酰氯法、酸酐法、活化酯法、酰基交换法、羧基直接缩合法等2.生物酶法◎1.氨苄西林（氨苄青霉素）为两性化合物，游离酸为白色结晶（含3个结晶水）在酸中相对稳定，尤其在碱中易降解。氨苄青霉素的合成可用酰氯法也可用混合酸酐法。一、酰氯法：①先将6-APA悬浮在二氯甲烷中，然后加入三乙胺和三甲基氯硅烷反应，一方面是6-APA成盐溶于二氯甲烷中，另一方面是保护羧基在酰化过程中不被破坏，在水解时，保护基被脱掉不会影响产物结构。②在低温条件下，加苯甘氨酸酰氯盐酸盐，进行缩合，释放出的酸用有机碱中和③水解，脱去保护剂。分出水相，用氨水调P