阿司匹林临床应用近况

阿司匹林临床应用近况《中华现代内科学杂志》-阿司匹林问世已有百余年的历史，开始主要用于止痛、退热、抗炎及抗风湿治疗。20世纪70年代发现阿司匹林在高危患者发生心肌梗死、缺血性脑血管病的一、二级预防中是一种有效的抗血小板药物。研究表明，与安慰剂组比较，服用阿司匹林的中年男性在5年随访期间首次心肌梗死的发生率下降44%[1]。虽然阿司匹林可以显著减低心肌梗死和缺血性心血管事件的发生，但是，许多患者并没有正规接受阿司匹林的治疗。本文旨在使临床医生提高对阿司匹林了解，正规使用阿司匹林，使更多的患者受益。1对阿司匹林预防缺血性事件的认识阿司匹林是治疗急性冠脉综合征(ACS)的基石，并广泛应用于缺血性血管性事件的一级和二级预防。早期的SISI2研究显示[2]：阿司匹林治疗5周使ST段上抬(STEMI)患者的死亡相对危险率下降(RRR)23%，如与链激酶合用死亡率RRR为42%。多个研究评价了阿司匹林对不稳定型心绞痛或非ST段上抬心肌梗死(NSTEMI)的效果，其中1983年一项最大的试验系退伍军人合作研究(VACS)，该研究将1266例患者随机分为阿司匹林325mg/d组或安慰剂组。治疗12周后发现阿司匹林治疗组的死亡率和MI的RRR下降51%。最近的荟萃分析显示：与安慰剂组比较阿司匹林可以使血管事件减少20%。有文献报道[3]，长期服用阿司匹林患者不但MI发生可能性小，即使发生了严重程度也比从不服用要轻，较多的表现为NSTEMI。阿司匹林能预防每1000例动脉粥样硬化患者中19例缺血性事件的发生[4]。糖尿病人群至少75%的死亡是动脉粥样硬化基础上的血栓事件，这些事件主要包括心肌梗死、脑梗死、血管性死亡。抗血栓治疗研究协作组的荟萃分析显示阿司匹林在糖尿病患者预防心肌梗死、脑梗死、血管性死亡的疗效与非糖尿病患者相同[5，6]。血管内支架的再狭窄和支架血栓形成是冠状动脉支架术影响预后常见的并发症，血小板在该并发症的形成中具有重要作用。Grama等[7]证明支架植入后血小板功能显著激活，而联合抗血小板治疗的患者体内血小板呈去活化水态，亚急性血栓形成减少。过去将噻氯匹定与阿司匹林联合作为冠状动脉支架术后的标准治疗方案。目前新的临床试验证明氯吡格雷与阿司匹林联合安全性和耐受性优于前者。急性脑梗死是中老年发病率高，致残率高的一种疾病，严重危害人类健康。脑梗死病人应用阿司匹林能完全抑制血小板聚集。低分子肝素联合小剂量阿司匹林治疗急性脑梗死能显著改善血液流变学指标，降低纤维蛋白原浓度及血浆黏度，抗血小板聚集，从而改善血液循环，拯救缺血半暗区。尤其对于超过溶栓时间窗的患者疗效可靠且时间短，见效快。2阿司匹林在心血管疾病一级预防中的作用美国心脏病学会AHA[8]建议阿司匹林应考虑用于10年内心血管事件危险≥10%的健康男性和女性。中、美及欧洲高血压指南建议下述高血压患者阿司匹林一级预防能减少发生心脑血管事件的风险：(1)年龄≥50岁患有高血压但是血压控制满意(150/90mmHg)；(2)有冠心病或脑血管病史同时具有靶器官损害，糖尿病或高血压病史10年，发生冠心病的危险性≥5%；(3)血浆肌酐中度增高的高血压患者。美国糖尿病协会ADA[9]对于糖尿病患者阿司匹林用于CVD一级预防作出了具体的指导建议：有冠心病家族史并有吸烟、高血压、肥胖、蛋白尿、血脂异常或年龄大于30岁的糖尿病患者。3关于阿司匹林在心内科门诊使用情况国内学者杨靖等[9]对该院心内科阿司匹林使用情况做了调查，在240例患者中，63%患者阿司匹林使用剂量不正确。68例出院后门诊随访的患者中，20.58%(14/68)患者剂量过低。其中，8.82%(4/68)为基层单位医生指导错误；5.88%(4/68)为患者担心不良反应，自行减量；5.88%(4/68)为患者曾服用阿司匹林、泰嘉，在改服小剂量肠溶片是仅服1片(25mg)。在172例门诊随访患者中，76.3%(130/172)剂量过低。阿司匹林剂量最不恰当的主要原因为：20.93%(36/172)为门诊医生随访中忽略询问使用情况；25.58%(44/172)为担心不良反应减量；11.63%(20/172)因为出现不良反应停用；17.44%(30/172)是由于患者曾使用不同种类的阿司匹林，医生给予处方时没有详细说明，以及有的药品说明不正确。目前推荐剂量下，不良反应发生率较低；研究发现：每5000例接受阿司匹林治疗，会出现1例上消化道出血[11]；而阿司匹林每治疗1000例患者，每年会预防19例严重心血管事件的发生[12]。“中国专家共识”[13]建议在一级预防中阿司匹林长期应用剂量为75～150mg/d，而在二级预防的长期应用剂量为75～150mg/d。随机临床试验已证明，阿司匹林长期使用的最低有效剂量为75～150mg/d，在减少高危患者血管事件中此剂量的疗效优于更高剂量的疗效。4阿司匹林与血管紧张素转换酶抑制剂联合应用问题血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)自从20多年前发现以来已经成为治疗慢性充血性心力衰竭(CHF)的基石。然而，有报道指出：ACEI促进前列腺素(PG)的释放，而阿司匹林和其他非甾体类抗炎药物(NSAIDs)抑制PG的合成，从而会减弱ACEI对冠心病的保护作用。Guazzi等[14]研究表明：阿司匹林≤100mg/d时与ACEI相互作用较少，300mg/d阿司匹林与ACEI会产生显著的相互作用，减弱ACEI在高血压、CHF患者中的有益效应。大量研究表明阿司匹林可以减少急性心肌梗死等心血管事件的发生率，在充分抑制血小板聚集的剂量下不影响ACEI减弱心肌功能丧失的效应。Dosterga等[15]研究显示阿司匹林不减弱急性心肌梗死患者短期和长期应用ACEI的效应。尽管ACEI和阿司匹林单独应用时在CHF中的有益作用已经确定。但近年来这些药物与临床关联的相互作用却引起争议，使联合应用的安全性存在疑问。Spanlding[16]等针对报道阿司匹林与ACEI在CHF患者中存在的拮抗相互作用，可能是因为阿司匹林抑制了ACEI诱导的前列腺素合成。其应用另一种与前列腺素合成无关的抗血小板药物噻氯匹定进行对照研究，结果提示阿司匹林与ACEI对前列腺素合成拮抗效应可能改变了全身血管的舒张作用，而ACEI不依赖前列腺素合成的效应诸如肺动脉舒张功能被维持。Song等[17]研究阿司匹林的剂量可能影响有关两药的相互作用，阿司匹林(≥300mg)短期使用会减弱Ana对血流动力学变量的效应，低剂量236mg短期使用对血压无影响，但应用ACEI的CHF患者同时长期使用阿司匹林的效应没有被充分研究。Davie等[18]研究表明阿司匹林每天150mg不影响ACEI的心衰病人由缓激肽介导的血管舒张的效应。因此，缓激肽可能与二者的相互作用无关。5心力衰竭的治疗中如何使用阿司匹林心力衰竭是各种心血管疾病的终末期表现，而冠心病是心力衰竭最常见的病因之一，导致病人发生心力衰竭最直接的病理基础是急性冠脉综合征或心肌梗死引起的心肌供血不足。作为发病的中心环节，血管内皮损伤后血小板的黏附、聚集、活化在冠心病的病理生理中发挥着重要作用。阿司匹林可抑制血小板聚集，阻断急性冠脉综合征的发展，减少了冠心病患者的死亡率[19]。心房颤动可使心功能发生进行性的恶化，并且与心力衰竭互为因果。慢性房颤可以导致心房扩大，心房壁的附壁血栓形成、源于左心房的栓子，可以造成全身各个器官的栓塞。其中脑栓塞的年发生率可高达16%，而心力衰竭为慢性非瓣膜性房颤发生动脉栓塞的高危因素。阿司匹林作为一种抗血小板制剂，具有间接的抑制血栓形成的作用，并减少血栓栓塞事件的发生。所以在心力衰竭合并房颤的病人中应常规使用阿司匹林。6阿司匹林的副作用及预防阿司匹林不良反应比较公认者可分为两类：一类是与剂量有关，如使用大剂量阿司匹林可导致胃黏膜损害，头痛、耳鸣及听力下降等；一类是与剂量不相关，如过敏等。方亚平等[20]通过胃镜观察发现：每日服用阿司匹林50～150mg，6～9个月，胃镜下见胃黏膜红斑及出血，其次是点片状糜烂，严重者可发生比较浅的溃疡，直径在0.2～0.9cm，胃底黏膜损伤不明显。肠溶阿司匹林在阿司匹林片外包以一层肠溶膜，其外膜主要由纤维素、硅或其他不活跃材料组成，能抵抗胃内酸性环境，在十二指肠内的碱性环境下才分解，因而避免胃黏膜损伤[21]。阿司匹林传统的用法是餐后服用，旨在通过食物的缓冲减少对胃肠道黏膜的直接损伤。但肠溶阿司匹林抗酸而不耐碱，若在餐后服用，并不能体现肠溶片的优势。因为，进餐后食物的缓冲使胃内酸性环境稀释，胃液酸碱度提高，药物易于溶解，药片与食物混合使药物在胃内停留时间长，也容易使肠黏膜破坏，增加了药物在胃内溶解的机会。餐前服用，由于空腹胃内酸性环境强，药物不易溶解，空腹服用后胃排空速度快，在胃内停留时间短，因此可以减少对胃黏膜的损伤[22]。7阿司匹林抵抗阿司匹林抵抗的定义是以临床和实验室的发现为基础的[23，24]。对于依从性好的患者来说，临床上使用治疗剂量的阿司匹林，仍有部分发生动脉血栓性事件，加大治疗剂量，不仅未能达到治疗及预防目的，而且不良反应增加，称为“临床阿司匹林抵抗”。实验室检查上，在一项或多项血小板功能试验中，阿司匹林不能发挥预期的抗血小板效应，称为“生物化学的阿司匹林抵抗”。阿司匹林抵抗分为3类：(1)药物动力学型：阿司匹林在体外可抑制TXA2生成和血小板聚集，但在体内并不能发挥相应临床作用；(2)药效学型：为体外和体内试验阿司匹林不能抑制血小板TXA2形成和血小板聚集；(3)假性抵抗型：为血小板活化不依赖TXA2生成即阿司匹林可抑制TXA2的生成，但血小板仍可在其他促效剂和胶原作用下聚集，这种分类法已被广泛接受。阿司匹林抵抗发生机制：(1)与阿司匹林剂量不足有关，有研究发现患者可因增加阿司匹林剂量而克服低剂量时的抵抗；(2)与环氧化酶-2有关，Weber等发现环氧化酶-2在血小板中的表达程度因人而异，因此推测血小板几乎不被阿司匹林抑制的环氧化酶-2可能是引起阿司匹林抵抗的主要因素之一；(3)血小板活化旁路途径，阿司匹林不能阻断花生四烯酸酯氧化酶代谢途径的作用。阿司匹林抵抗发生率为5%～40%，在稳定型冠心病患者阿司匹林抵抗发生率为6%～24%。阿司匹林抵抗对策：(1)阿司匹林抵抗的患者应考虑给予补充或替代的抗血栓治疗。血小板ADP受体拮抗剂氯吡格雷是一个合理的选择[25]。(2)服用阿司匹林的患者应避免同时使用布洛芬等非甾体类抗炎药[26]。[参考文献]1SteeringCommitteeofphysician’sHealthofresearchGroup.Preliminaryreport：findingsfromtheasipilincomponentoftheongoingphysician’shealthstudy.NEngJMed，1988，318(6)：262-264.2SISI2(SecondInternationStudyofInfaretSurvival)collall-asorative.Gouprandomizedtrialofintravenoussteptollinaseoralasipilinbothorneitheramon(7.18)caseofsuspectedacutemyocardialinfar-ction.SISI2.Lancet,1998,2:349-360.3HaydewM,pignoneM,phllilipse,etal.Asipilinfortheprimarypreventionofcardiovascularevents;Asummaryoftheevidencefortheus,preventiveservicesTaskForce.AnnInternMed,2002,136:161-172.4CAPRIE.SteeringcommitteeArandomized.blinded,trialofclopidogrelversusasipilininpatie