粒细胞缺乏症

粒细胞缺乏症和抗感染治疗中性粒细胞的结构、生化和功能结构：中性粒细胞是分化完全的终末细胞，占血液中白细胞总数的50~60%，在骨髓中成熟后进入血液循环，并可逸出血管壁进入组织或炎症部位。细胞核：由分叶状的高度浓缩的染色体组成，不含核仁，核叶一般2~5个，核叶越多，成熟度越高。中性粒细胞生成、分布和死亡1.生成：原粒---早幼粒---中性中幼粒---中性晚幼粒---中性杆状核----多形核细胞（成熟型中性粒细胞）（共约8~14天）生成速率：（0.85~1.6）*109/kg.d刺激因子：名称相对分子量作用GM-CSF22000促进N、M、E生成G-CSF20000促进N生成，对成熟N增强其细胞功能IL-320000促进多能干细胞分化注:N无IL-3受体，故IL-3对N无影响。2.分布•血液中性粒细胞总池（TBNP）循环池（CP）边缘池（MP）黏附在血管内皮细胞上•正常情况下中性粒细胞的三种形态正常状态（静息状态）准活化状态（中间态）活化状态2.分布黏附作用：Mac-1、LFA-1、P150/95（整联蛋白家族）参与，N黏附到血管内皮细胞上定位，否则高速循环运行的N无法穿过血管壁游离到组织趋化作用：1.感染源产生的趋化因子2.吞噬细胞与炎症介质接触N向感染源或组织后释放的趋化因子损伤部位集结3.免疫系统其他组分3.死亡老化的中性粒细胞典型的死亡方式是凋亡，并随即被巨噬细胞清除掉粒细胞生成调节•细胞间相互作用：多能造血干细胞可以通过与粒细胞系祖细胞之间的相互作用，根据其生理需要而定向分化为粒细胞系祖细胞。•造血微环境：骨髓和脾脏的间质环境（造血诱导微环境）对于干细胞有着重要的调节作用。•造血调节因子：生长因子：GM-CSF、G-CSF、M-CSF、IL-3；造血抑制因子：与生长因子构成动态平衡，它是很多生理过程的终末产物，并对该过程起抑制或反馈作用；骨髓生长因子受体：近来研究表明，造血干细胞在分化过程中还包括了细胞表面受体的表达，它可使造血细胞对周围环境内的信号作用反应。如CSF通过与这些受体之间的相互作用而产生生物学效应。正常粒细胞动力学细胞池细胞特征骨髓：干细胞干细胞自我复制或自我更新能力增生池原粒细胞早幼粒细胞细胞在增生、不断成熟中幼粒细胞成熟池晚幼粒细胞贮存池杆状核粒细胞分叶核粒细胞进一步成熟血液组织：功能池外周的中性有抗感染等作用分叶核粒细胞（即循环池和边缘池）异常粒细胞动力学1.中性粒细胞增多2.粒细胞生成异常及中性粒减少3.粒细胞功能障碍粒细胞减少和粒细胞缺乏•概念•白细胞减少：WBC4000/ul•中性粒细胞减少：N2000/ul•粒细胞缺乏：N500/ul病因和发病机制•一.中性粒细胞生成缺陷•二.中性粒细胞在血液或组织中破坏或消耗过多•三.中性粒细胞分布异常中性粒细胞生成缺陷•生成减少1.细胞毒药物、苯等化学毒物和辐射2.偶尔引起粒细胞减少的药物3.免疫介导4.感染5.骨髓浸润6.某些先天性遗传性粒细胞减少症•成熟障碍1.细胞毒药物、苯等化学毒物和辐射•主要作用：直接损伤干/祖细胞以分裂期的早期细胞，或抑制这些细胞的分裂和增生。巨系和红系一般也受到抑制，所以常导致全血细胞减少。•如化疗药物、放射线等2.偶尔引起粒细胞减少的药物•如止痛药、镇静药、抗甲状腺药、磺胺类药物引等引起某些敏感患者粒细胞减少•发病机制突然引起减少者，可能通过免疫介导逐渐引起者，为骨髓抑制，使中性粒细胞减少3.免疫介导各种自身免疫病偶尔引起粒细胞减少的药物自身抗体损伤中性粒细使中性粒细胞在胞分化各阶段血液或脾脏破坏生成减少4.感染•有些细菌、病毒、立克次体及原虫感染•机制：a.有些与中性粒细胞分布异常或破坏过多有关b.肝炎、HIV等可引起中性粒细胞生成障碍c.曾报道血行播散型结核通过T细胞介导使中性粒细胞生成受抑制d.其发病机制常是综合性的•5.骨髓浸润骨髓造血组织被白血病、骨髓瘤以及转移瘤细胞浸润，或大量成纤维细胞增生，影响正常造血干细胞增生，其结果不仅使粒细胞减少，也常伴贫血和血小板减少。6.某些先天性遗传性粒细胞减少症多数发病机制不清楚，其中周期性粒细胞减少症，认为是由于造血干细胞缺陷引起成熟障碍维生素B12或叶酸缺乏，MDS，AML，某些先天性遗传性粒细胞减少等的早期粒细胞发生成熟障碍而在骨髓内死亡，骨髓分裂池细胞可以正常或增多，但成熟池细胞则减少，因此也称无效增生。中性粒细胞在血液或组织中破坏或消耗过多•免疫因素：中性粒细胞被抗体或IC包裹在血液或脾等组织中破坏，见于自身免疫病、自身免疫性粒细胞减少、某些感染以及同种免疫性新生儿中性粒细胞减少。•非免疫因素：严重细菌感染或败血症，中性粒细胞在血液中或炎症部位消耗增多；各种原因所致的脾功能亢进，中性粒细胞在脾内破坏过多。骨髓象呈现分裂池的早期粒细胞比例增高，而成熟贮存池细胞比例下降中性粒细胞分布异常•假性粒细胞减少：粒细胞转移至边缘池导致附着在该池的粒细胞增多，循环池的粒细胞相对减少，但总数并不减少。见于先天性或体质性假性粒细胞减少。•粒细胞滞留于肺血管内：见于血液透析开始后2到15分钟，粒细胞暂时性减少。粒细胞滞留于脾：如脾功能亢进临床表现•轻度减少：(1.0~1.95)*109/L•中度减少:(0.5~0.95)*109/L•重度减少（粒缺）:0.5*109/L轻度：临床上不出现特殊症状。中重度：易导致感染。感染前，可出现疲乏、无力、头晕等感染发生时，出现畏寒、寒战、高热。常见于口腔、咽部（坏死性溃疡），以及肺、泌尿系统、肝胆等发生炎症或脓肿，常伴浅表淋巴结肿大。严重败血症时，肝常肿大或肝脾同时肿大。实验室检查•血常规：白细胞不同程度减少，中性粒细胞减少，淋巴细胞百分率相对增加。•骨髓象：观察增生程度，粒系各阶段及其他细胞比例，以及有无白血病或肿瘤浸润。•其他检查：血培养等诊断1.病史:粒细胞减少快慢、频率、持续时间、有无周期性、减少程度a.突然发生：药物、放射或感染引起b.呈周期性：周期性中性粒细胞减少c.细胞减少长期稳定而另两系不减少：假性或先天性有无致病因素：药物毒物及放射线接触史相关疾病：急慢性感染、RF、SLE等家族史2.体检：有无肝脾淋巴结肿大，胸骨压痛以及相关疾病的阳性体征和感染病灶。诊断3.实验室检查4.骨髓检查：有助于估计发病机制和病因诊断诊断5.特殊检查：a.肾上腺素试验：使小血管收缩和血流加速促使边缘池中性粒细胞脱落进入循环池。用以了解粒细胞是否分布异常。b.氢化可的松试验：用以鉴别中性粒细胞正常生理性变动和慢性良性家族性粒细胞减少及药物等引起的粒细胞生成减少。上升4.5*109/L：正常人上升2.5*109/L：慢性良性家族性粒细胞减少上升2.5*109/L：药物等引起的粒细胞生成减少c.中性粒细胞特异性抗体测定治疗1.去除病因:尽可能找出病因,对可疑的药物或其他致病因素,应立即停止接触。2.治疗引起粒细胞减少的原发病:如急性白血病、自身免疫病、感染等，经过治疗病情缓解或控制后，粒细胞就能恢复。治疗3.感染的防治：轻度：不需要特别的预防措施。中度：注意预防，去除慢性感染病灶，不主张预防性使用抗生素。重度（粒缺）：采取无菌隔离措施。如有发热，尽量找出感染病灶，并予反复取标本培养。在致病菌找出之前予广谱抗生素做经验性治疗。待细菌培养明确病原菌后根据药敏试验再调整用药。抗菌治疗无效，应考虑真菌感染可能。如有病毒感染，可用抗病毒药物或IFN。治疗4.升粒细胞药物:应用造血生长因子.1）药物：rhGM-CSF（生白能）、rhG-CSF（惠尔血，吉粒芬、格拉诺塞特）、rhIL-3。2）适应证：前二者能适用于各种先天性和获得性粒细胞减少。获得性的如AL、肿瘤化疗和骨髓移植后，以及AAA、MDS合并粒细胞减少。3）剂量和用法：前二药一般2~5ug/（kg.d），静脉连续滴注或皮下注射。在干细胞恢复增生时用药常能取得较好的疗效。4）用药时间：一般，粒细胞增至1000/ul即可停药。如果粒细胞减少的病因没有去除，停药后粒细胞又会迅速下降，致能作为支持疗法。5）副作用：常见的有发热、肌肉骨骼疼痛、皮疹、血栓性静脉炎、血清肌酐暂时升高。当剂量小于5ug/（kg.d）时副作用较少。大剂量用药时副作用较多，尤其是rhGM-CSF，甚至可偶发毛细血管渗漏综合症征。治疗5.输注粒细胞：目前只主张用于各种粒细胞缺乏合并严重感染，用抗生素不能控制者，而用rhGM-CSF或rhG-CSF尚未能提升粒细胞至500/ul时。6.免疫抑制剂：自身免疫病、自身免疫性粒细胞减少和通过免疫介导机制所致的粒细胞缺乏均可用糖皮质激素治疗。7.异基因骨髓移植：只适用于重型再障、先天性或获得性粒细胞缺乏合并严重免疫缺损者。8.脾切除：对Felty综合征和脾功能亢进者可考虑。Felty综合征特征：1.多为中年发病，2.为活动性多关节炎伴关节变形，3.脾轻至中度肿大，4.血清RF强阳性，中性粒细胞中至重度减少，甚至完全缺乏，5.骨髓：增生活跃或明显活跃，偶尔增生减低，粒细胞呈现早幼粒至晚幼粒增多，中性杆状至分叶核细胞显著减少，淋巴细胞也减少，6.中性粒细胞表面IgG和血液及细胞内IC含量均增高。治疗：症状轻者：观察。反复粒缺及反复感染者：需切脾。（1/3可升至正常，但很容易复发；约1/4者切脾无效）。糖皮质激素一般无效。药物性粒细胞减少细胞毒药物：1.烷化剂：CTX、氮芥等，主要是阻滞DNA复制。2.抗代谢药物：6-MP、Ara-C等，主要是干扰嘌呤或嘧啶的生物合成，从而阻碍DNA合成。3.生物碱：VCR等，主要是抑制细胞有丝分裂时纺锤体形成，阻滞细胞分裂。4.蒽环类抗生素：DNR等，主要是干扰RNA合成和转录。药物性粒细胞减少偶可引起中性粒细胞减少的药物：1.止痛、消炎药：阿司匹林、氨基比林等2.镇静药：氯丙嗪、氯氮平、地西泮类等3.抗菌药：氯霉素、链霉素、利福平、青霉素类、万古霉素、磺胺类4.抗甲状腺药：他巴唑、甲硫氧嘧啶等5.抗惊厥和抗癫痫药：苯妥因钠等6.抗心律失常药：普奈洛尔、奎尼丁等7.抗高血压药：卡托普利、甲基多巴等8.抗组胺药：西咪替丁等9.抗疟药：奎宁10.其他：干扰素、别嘌呤醇、左旋咪唑等药物性粒细胞减少偶可引起中性粒细胞减少的药物：1.与剂量无关：患者曾接触该药物而致敏，当再次接触后数小时内突然发生粒细胞减少或缺乏，这种发病可能与免疫介导有关。药物：氨基比林、磺胺类、硫氧嘧啶、奎尼丁、左旋咪唑等2.与剂量和用药时间有关：接触药物后数星期，缓慢发生粒细胞减少。其发病机制可能是药物干扰增生期细胞的蛋白合成和复制，因此多能造血干细胞及各系祖细胞可能受累，结果导致全血细胞减少。药物：硫氧嘧啶、磺胺类、吩噻嗪类等感染性粒细胞减少病原体：1.细菌：伤寒，布氏杆菌，严重细菌感染。2.病毒：流感、麻疹、肝炎、水痘、风疹、爱滋病等。3.立克次体：斑疹伤寒偶尔引起。4.原虫：疟疾、黑热病等较常见。发病机制：1.中性粒细胞吸附至边缘池增多2.病毒损伤粒细胞或抑制CSF产生3.严重感染或败血症者，粒吸附至边缘池外，还在血中或炎症部位消耗或破坏增多4.偶见肝炎、爱滋病和细小病毒感染后，可引起长期中性粒细胞生成障碍，甚至导致骨髓衰竭5.血行播散型结核，其中性粒细胞生成受抑制与T细胞介导有关免疫性中性粒细胞减少定义：主要是通过免疫机制引起的一些疾病。抗原系统：与其他组织共有的抗原系统：HLA、I-I特异性抗原系统：NA1、NA2、NB1、NC1、ND1、NE1、9A等分类：同种免疫性新生儿中性粒细胞减少自身免疫性中性粒细胞减少同种免疫性新生儿中性粒细胞减少定义：由于胎儿中性粒细胞特异性抗原（父亲遗传）与母体不合所致。发病机制：胎儿白细胞胎盘母体血液与胎儿中性粒抗中性粒细胞抗体IgG细胞产生免疫反应中性粒细胞减少母体自身抗体同种免疫性新生儿中性粒细胞减少临床表现：主要表现为皮肤感染血象：白细胞一般正常，中性粒细胞明显减少，红细胞和血小板正常。骨髓象：增生活跃，中性粒细胞停滞在中幼粒、晚幼粒及杆状核细胞阶段。治疗：有感染时可用抗生素，病情严重者考虑换血疗法，必要时可输母体的粒细胞。预后：病程约2~17周，